<<
>>

БОЛЕЗНИ ЯИЧНИКОВ И ДРУГИХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Брюс Р. Карр, Джин Д. Вилсон (Bruce R. Can, Jean D. Wilson)

Яичник — парная женская половая железа, место образования созревания яйцеклеток и выработки гормонов, регулирующих половую жизнь женщин.

Анатомическая структура, реакции на гормональную стимуляцию и секреторная деятельность яичников в разные периоды жизни неодинаковы. В этой главе нормальная физиология яичников рассматривается как основа для понимания патологии как самих яичников, так и других органов женской репродуктивной системы.

Развитие, структура и функция яичников

Эмбриология

В течение 3-й недели беременности из эндодермальной выстилки желточного мешка на каудальном конце эмбриона образуются примордиальные зародышевые клетки. На 5-й неделе беременности они мигрируют к половому гребешку, расположенному около мезонефрической почки, и претерпевают митотическое деление. До 7-й недели внутриутробной жизни гонады находятся в недифференцированном состоянии, а несколько позже удается отличить примитивный яичник от яичка (см. гл. 333). Между 8-й и 10-й неделями беременности в яичнике начинают образовываться эстрогены, а на 10—11-й неделе отдельные оогонии в развивающемся корковом слое яичника превращаются в первичные ооциты. В яичнике содержится конечное число зародышевых клеток; максимум оогоний (около 7 млн) формируется к 5—6-му месяцу беременности. Затем число зародышевых клеток начинает уменьшаться в результате атрезии; к моменту родов их остается только 1 млн, к менархе — 400 тыс., а после менопаузы — всего несколько штук. Для нормального созревания яичников необходимы две Х-хромосомы; у индивидуумов с кариотипом 45, Х яичники, хотя и развиваются, но скорость атрезии возрастает настолько, что к моменту родов на их месте остаются лишь фиброзные тяжи (см. гл. 333).

По окончании пролиферации оогоний начинается мейоз, продолжающийся до завершения стадии диплотены первого мейотического деления; затем ситуация остается стабильной до начала овуляции в период полового созревания.

В течение 5-го месяца внутриутробной жизни формируется примордиальный фолликул, содержащий первичный ооцит, остановившийся в мейозе, тонкий слой гранулезных клеток и базальную мембрану, которая отделяет фолликул от окружающих тканей стромы (интерстициальной ткани).

Созревание в пубертатном периоде

Окончательно фолликулы яичников созревают в пубертатном периоде. Развитие фолликула регулируют два основных гормона — гипофизарные гонадотропины фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ) (рис. 331 -1). В течение II триместра внутриутробной жизни содержание гонадотропинов в плазме соответствует таковому в менопаузе. Этот пик гонадотропинов может служить причиной одновременного пика репликации ооцитов. Гипоталамо-гипофизарная ось (так называемый гонадостат) созревает и после II триместра становится чувствительной к действию стероидных гормо-

Характер секреции гонадотропинов в разные периоды жизни женщины

Рис. 331-1. Характер секреции гонадотропинов в разные периоды жизни женщины.

ФСГ—фолликулостимулирующий гормон, ЛГ—лютеинизирующий гормон. Характер секреции ЛГ в часы бодрствования (светлая зона) и ночью (пунктирная зона) в разные периоды показан на верхней части рисунка. (По С. Faiman et al.)

нов крови, особенно плацентарным эстрогенам и прогестерону, по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому содержание гонадотропинов в крови снижается и к моменту рождения становится практически неопределимым. В результате отделения плода от плаценты у новорожденных происходят снижение уровня эстрогенов и прогестерона и одновременное ответное повышение секреции гонадотропинов, сохраняющееся в течение первых месяцев жизни. Гипоталамо-гипофизарная система продолжает созревать, и гонадостат становится чувствительным к регуляции по механизму отрицательной обратной связи со стороны низкого уровня стероидных гормонов в крови.

В результате содержание гонадотропинов в плазме вновь падает.

С приближением пубертатного возраста чувствительность гонадостата снижается, а секреция ФСГ и ЛГ увеличивается, возможно, в результате повышения продукции гипоталамусом рилизинг-гормоналютеинизирующего гормона (ЛГРГ) (см. гл. 321). Затем секреция ЛГ во сне приобретает пульсирующий характер — первый этап формирования импульсного характера секреи(ии гонадотропинов (см. рис. 331-1). Последующее повышение секреции эстрогенов уже по механизму положительной обратной связи усиливает импульсную секрецию ЛГ и приводит в конце концов к овуляции и менархе, затем средняя концентрация гонадотропинов в плазме достигает уровня, характерного для взрослых. Содержание их в дневные и ночные часы выравнивается. После наступления менопаузы уровень гонадотропинов в плазме возрастает, через 5—10 лет достигает плато и остается довольно постоянным до 80—90-летнего возраста, а затем уменьшается. Хотя функция яичников регулируется в основном ЛГ и ФСГ, эти железы содержат и рецепторы пролактина и ЛГРГ. В яичниках человека in vitro оба эти гормона ингибируют стероидогенез, что позволяет предполагать их роль в патофизиологии этих желез.

В период полового созревания чувствительность гипоталамо-гипофизарных центров к стероидным гормонам крови снижается, возрастает секреция ЛГРГ гипоталамусом, гонадотропинов гипофизом, эстрогенов яичниками и появляются анатомические изменения, свойственные этому периоду. Первые вторичные половые признаки у девочек становятся заметными в 10—11 лет. Начинают увеличиваться грудные железы (телархе), появляются волосы на лобке (пубархе), а затем в подмышечных впадинах (адренархе). Считают, что рост волос на лобке и под мышками обусловлен повышением секреции надпочечниковых андрогенов, начинающимся в 6—8-летнем возрасте. Происходит бурное ускорение роста; максимум его скорости приходится в среднем на 12-летний возраст.

О половом созревании свидетельствует начало регулярных циклических менструаций. От начала развития грудных желез до наступления менструаций (менархе) проходит в среднем 2 года. Возраст, когда у девочек наступает первая менструация, варьирует и отчасти определяется не только генетическими факторами и общим состоянием здоровья, но и социально-экономическими условиями. Полагают, что в США за последние 100 лег средний возраст менархе снижался со скоростью 3—4 мес за 10 лет и в настоящее время он составляет примерно 13 лет. Такое снижение объясняют улучшением питания населения. Причем масса тела в этот срок должна быть около 48 кг или имелось нужное соотношение массы, содержания воды и жира в организме. У тучных девочек с массой тела на 20—30% выше идеальной менархе наступает раньше, чем у девочек с нормальной массой тела. И наоборот, занятия некоторыми видами спорта или балетом, недоедание и хронические изнуряющие болезни обусловливают обычно задержку менархе.

Зрелый яичник

Морфология. Анатомическое строение и функция яичника у взрослых женщин схематически показаны на рис. 331-2. Под влиянием гонадотропинов активируется группа первичных фолликулов, и на 6—8-й день менструального цикла один из них становится зрелым, или «доминантным», т. е. в нем ускоряется рост клеток гранулезы и увеличивается заполненная жидкостью полость. Остальные активированные фолликулы начинают дегенерировать, что напоминает процесс атрезии, которому подвергаются другие фолликулы во время эмбриогенеза. Непосредственно перед овуляцией в яйцеклетке доминантного фолликула возобновляется мейоз, и первое мейотическое деление завершается формированием первого полярного тела. В результате накопления жидкости в фолликуле его полость быстро увеличивается и достигает размера 10—15 мм, поверхность становится тоньше, и образуется коническое выпячивание. Примерно через 16—23 ч после того, как уровень ЛГ достигает максимума, или через 24—36 ч после начала выброса ЛГ происходит овуляция из доминантного фолликула. Его стенка в области выпячивания разрывается, и яйцеклетка вместе с окружающими клетками гранулезы, называемыми клетками кумулюса, выталкивается. Разрыв объясняют действием гидролизующих ферментов на поверхность фолликула, возможно, с участием простагландинов. После оплодотворения яйцеклетки сперматозоидом начинается второе мейотическое деление, а затем образуется второе полярное тело. В проовулировавшем фолликуле начинает формироваться желтое тело; сохранившиеся клетки гранулезы и теки увеличиваются в размерах и накапливают липиды и желтый пигмент лютеин, становясь тем самым «лютеинизированными». Базальная мембрана, отделяющая клетки гранулезы от стромы и кровеносных сосудов, распадается, и капилляры, фибробласты и лимфатические протоки из теки внедряются в слой клеток гранулезы и достигают центральной полости, заполняя ее кровью. Через 14±2 дня (активная жизнь желтого тела) начинаются регрессия сосудов и атрофия желтого тела, завершающаяся его замещением фиброзным рубцом, т. е. образованием белого тела. Факторы, определяющие время существования желтого тела, неизвестны. Однако, если возникает беременность, желтое тело сохраняется под влиянием плацентарных или хориогонических гонадотропинов и вырабатывает прогестерон, который поддерживает беременность на ранних ее стадиях.

Изменения в зрелом яичнике в течение полного 28-дневного цикла

Рис. 331 -2. Изменения в зрелом яичнике в течение полного 28-дневного цикла.

Образование гормонов. Стероидные гормоны. Как и другие стероидные гормоны, стероиды яичников образуются из холестерина (рис. 331-3). В яичниках холестерин может синтезироваться и de novo из двууглеродных предшественников; другим его источником служат липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) крови. В обоих случаях он служит субстратом образования стероидных гормонов (рис. 331 -4). Считается, что практически все клетки яичника обладают полным набором ферментов, необходимых для превращения холестерина в эстрадиол (см. рис. 331-3). Однако в яичнике клетки разных типов содержат неодинаковое количество этих ферментов, и поэтому в отдельных участках органа преимущественно вырабатываются те или иные стероиды. Например, желтое тело в основном вырабатывает прогестерон и 17-гидроксипрогестерон, а клетки теки и стромы пре

Основной путь биосинтеза стероидных гормонов в яичниках

Рис. 331-3. Основной путь биосинтеза стероидных гормонов в яичниках.

Хотя любая клетка яичника содержит, вероятно, полный набор ферментов, требующихся для образования'эстрадиола из холестерина, количество отдельных ферментов и соответственно главные синтезируемые гормоны в клетках разного типа оказываются неодинаковыми. Основные наборы ферментов в клетках желтого тела, стромы и гранулезы ограничены скобками. В результате эти клетки вырабатывают преимущественно прогестерон и 17-ОН-прогестерон, андрогены и эстрогены соответственно. Важнейшие точки влияния ЛГ и ФСГ на процессы биосинтеза показаны горизонтальными стрелками.

вращают холестерин в андрогены — андростендион и тестостерон. Клетки гранулезы особенно активны в превращении андрогенов в эстрогены, и в качестве субстратов этого процесса используют андрогены, синтезируемые не только в них самих, но и в соседних клетках теки.

На рис. 331-3 и 331-4 показаны и основные точки действия ЛГ и ФСГ. Например, ЛГ регулирует главным образом первый этап биосинтеза стероидных гормонов, а именно превращение холестерина в прегненолон, а также участвует в индукции ферментов, катализирующих последующие стадии этого процесса. ФСГ же регулирует конечный этап, т. е. ароматизацию андрогенов в эстрогены. Таким образом, ЛГ и без ФСГ способен усиливать поток субстратов и образование андрогенов и/или прогестерона, а ФСГ без ЛГ неэффективен, так как снижается количество субстратов для ароматизации.

Эстрогены. Природные эстрогены — это 18-углеродные стероиды, характеризующиеся ароматическим кольцом А, фенольной гидроксильной группой в положении С-3 и либо гидроксильной (эстрадиол), либо кетоновой (эстрон) группой в положении С-17 (см. рис. 331-3). (Нумерацию атомов в кольцах стероидов см. на рис. 330-1.) Основным эстрогеном, секретируемым яичниками и наиболее активным из природных эстрогенов, является эстрадиол. Яичники секретируют и эстрон, но в основном он образуется вне железы в процессе превращения андростендиона в периферических тканях. В моче из эстрогенов в наибольшем количестве присутствует эстриол (16-гидроксиэстрадиол). Он образуется путем 16- гидроксилирования эстрона и эстрадиола. Гидроксилирование эстрогенов в положении С-2 или С-4 приводит к образованию катехол-эстрогенов, которые могут действовать как внутриклеточные медиаторы определенных эффектов эстрогенов. Эстрогены способствуют формированию вторичных половых признаков у женщин и вызывают рост матки, утолщение слизистой оболочки влагалища, разжижение слизи шейки матки и развитие протоков в молочных железах. Механизм действия эстрогенов в тканях-мишенях сходен с

Клеточные взаимодействия в яичнике в течение фолликулярной (вверху) и люте¬иновой (внизу) фазы

Рис 331 -4. Клеточные взаимодействия в яичнике в течение фолликулярной (вверху) и лютеиновой (внизу) фазы.

Обозначения: ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ЛГ—лютеинизирующий гормон. (По В. R. Сагг, идр., 1982.)

таковыми других стероидных гормонов и предполагает связывание со специфическим рецепторным белком цитозоля, последующее изменение конформации рецептора в транслокацию гормонрецепторного комплекса в ядро, где он присоединяется к ДНК и запускает транскрипцию информационных РНК. Последние в свою очередь обусловливают увеличение синтеза белка в цитоплазме клеток (см. гл. 320).

Прогестерон. Прогестерон — 21 -углеродный стероид (см. рис. 331 -3) — основной гормон, секретируемый желтым телом; способствует сохранению беременности. Он индуцирует секреторную активность эндометрия подготовленной эстрогенами матки, обеспечивая тем самым возможность имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Прогестерон вызывает в эндометрии и децидуальную реакцию. Кроме того, он вызывает сокращение матки, увеличение вязкости слизи шейки матки, развитие железистой ткани молочных желез и повышение базальной температуры тела (термогенный эффект).

Андрогены. В яичниках, главным образом в клетках стромы и теки, синтезируются различные 19-углеродные стероиды, включая дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон. Основным 19-углеродным стероидом является андростендион (см. рис. 330-3). Некоторое количество его секретируется в плазму, а остальное превращается в эстрогены в клетках гранулезы или в тестостерон в интерстициальной ткани. Превращение андростендиона в тестостерон и эстрогены может происходить и на периферии. Истинными андрогенами, способными взаимодействовать с соответствующими рецепторами и обусловливать тем самым признаки вирилизации у женщин, являются только тестостерон и дигидротестостерон (см. гл. 46 и 330).

Другие гормоны. Роль других гормонов, синтезируемых яичниками, в физиологии человека остается неясной.

Релаксин _ полипептидный гормон, вырабатываемый у человека желтым телом и отпадающей оболочкой матки, вызывает у животных размягчение шейки матки и разрыхление лонного сочленения, подготавливая организм к родам. Фолликулярный иигибин, или фолликулостатин (эквивалент тестикулярного ингибина), секретируется фолликулами и, по-видимому, регулирует секрецию ФСГ гипоталамо-гипофизарным комплексом. Регуляторный белок фолликулов (РБФ) из фолликулярной жидкости человека тормозит секрецию и рост клеток гранулезы. Гонадокринины — пептиды, выделенные из фолликулярной жидкости крысы, стимулируют секрецию гипофизом ФСГ и ЛГ как in vitro, так и in vivo. Кроме того, в гонадах представителей обоих полов присутствует вещество, идуцирующее мейоз (ВИМ), которое запускает начальные стадии мейоза, что в яичниках происходит раньше, чем в яичках. В отличие от этого яички плода мужского пола секретируют преимущественно вещество, предотвращающее мейоз (ВПМ), которое препятствует инициации мейоза до начала полового созревания, когда преобладает образование ВИМ.

Нормальный менструальный цикл. Менструальный цикл включает фолликулярную или пролиферативную, и лютеиновую, или секреторную, фазы (рис. 331-5). Секреция ФСГ иЛГ контролируется по механизму отрицательной обратной связи стероидами яичников (особенно эстрадиолом) и, вероятно, ингибином, но реакция гонадотропинов на различное содержание стероидов непостоянна. По мере увеличения уровня эстрогенов секреция ФСГ прогрессивно снижается — типичная отрицательная обратная связь. В отличие от этого секреция ЛГ максимально ингибируется малыми количествами эстрогенов, а при повышении их уровня и хронически повышенной концентрации эстрадиола — возрастает. Это так называемая регуляция по механизму положительной обратной связи. Действие эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи замыкается как в гипоталамусе, так и в гипофизе, а по механизму положительной обратной связи — главным образом на уровне гипофиза.

Продолжительность нормального менструального цикла определяют как время от начала одного менструального кровотечения до начала следующего. У женщин детородного возраста менструальный цикл длится в среднем 28±3 дня, а средняя продолжительность менструации 4±2 дня. В период менархе и перед менопаузой менструальные циклы более продолжительны. В конце каждого менструального цикла и при ослаблении функции желтого тела содержание эстрогенов и прогестерона г. плазме снижается, а уровень ФСГ в крови повышается. Под влиянием возрастающих количеств ФСГ начинается мобилизация фолликулов, что приводит к формированию доминантного в следующем цикле фолликула.

После начала менструации фолликулы продолждают созревать, но уровень ФСГ снижается. Примерно за 8—10 дней до выброса ЛГ в середине цикла содержание эстрадиола в плазме начинает повышаться. Это происходит из-за его секреции клетками гранулезы растущего доминантного фолликула. Содержание ЛГ также начинает увеличиваться (положительная обратная связь). Перед овуляцией секреция эстрадиола достигает максимума, а затем снижается. Дальнейший подъем уровня ЛГ в плазме обусловливает созревание фолликула, вслед за чем происходят его разрыв и овуляция (через 16—23 ч после пика ЛГ). Одновременно с повышением уровня ЛГ незначительно увеличивается содержание ФСГ в плазме, физиологическое значение этого явления остается неясным. Приблизительно в середине цикла начинает возрастать концентрация прогестерона в плазме, что облегчает действие эстрадиола на секрецию ЛГ по механизму положительной обратной связи.

. Изменения гормональной среды, ткани яичников и эндометрия, а также базаль¬ной температуры тела и взаимосвязь этих изменений в ходе нормального менструального цикла

Рис. 331.5. Изменения гормональной среды, ткани яичников и эндометрия, а также базальной температуры тела и взаимосвязь этих изменений в ходе нормального менструального цикла.

В начале лютеиновой фазы содержание гонадотропинов в плазме снижается, а уровень прогестерона увеличивается. Вторичное повышение секреции эстрогенов способствует дальнейшему угнетению секреции гонадотропинов. К концу лютеиновой фазы уровень прогестерона и эстрогенов уменьшается, а содержание ФСГ возрастает, инициируя развитие следующего фолликула (обычно в другом яичнике) и следующий менструальный цикл.

В ответ на меняющийся уровень гормонов яичников в плазме возникают выраженные изменения эндометриальной выстилки полости матки (см. рис. 331-5). Одновременно со снижением содержания эстрогенов и прогестерона в плазме и ослаблением функции желтого тела на поздних этапах лютеиновой фазы спиральные артериолы, снабжающие кровью эндометрий, резко сужаются, что приводит к ишемическому нейрозу, эсквамации эндометрия и кровотечению. Этот спазм сосудов обусловлен местно синтезирующимися простагландинами. Начало кровотечения — это первый день менструального цикла. До 4—5-го дня цикла эндометрий остается тонким. В пролиферативную фазу эстрогены вызывают рост желез эндометрия. Повышающееся после овуляции содержание прогестерона способствует дальнейшему утолщению эндометрия, но замедляет его быстрый рост. Затем эндометрий вступает в секреторную фазу, которая характеризуется извитостью желез, скрученными спиральными артериолами и секрецией. При ослаблении функции желтого тела (если не произошло зачатия) происходят изменения, приводящие к следующей менструации.

Для овуляторного цикла характерны двухфазные изменения базальной температуры тела, обусловленные меняющимся содержанием прогестерона (см. рис. 331-5). Базальная температура тела после овуляции повышается на 0,3—0,5°С и сохраняется на этом уровне в течение всей лютеиновой фазы, а к началу следующей менструации восстанавливается исходная температура (36,2—36,4°С) (см. гл. 9).

Клеточные взаимодействия в яичнике в ходе нормального цикла. Лютеинизирующий гормон стимулирует окружающие фолликул клетки теки к выработке андрогенов, и андростендион диффундирует через базальную мембрану фолликула в клетки гранулезы, где он ароматизируется в эстроген (см. рис. 331-3 и 331-4).

Повышение уровня ФСГ в конце предыдущего менструального цикла стимулирует рост и мобилизацию первичных фолликулов, усиливая пролиферацию клеток гранулезы, что приводит к формированию доминантного фолликула. ФСГ повышает также активность и количество ферментов ароматизации в клетках гранулезы, превышающих андростендион в эстроген. Повышенная секреция эстрадиола вызывает увеличение числа эстрадиоловых рецепторов и дальнейшую пролиферацию клеток гранулезы. На поздних стадиях фолликулярной фазы ФСГ совместно с эстрадиолом индуцирует рецепторы ЛГ на клетках гранулезы. Действуя через эти рецепторы, ЛГ способствует увеличению секреции прогестерона в середине цикла. Считается, что количество продуцируемого фолликулом прогестерона лимитируется доступностью холестерина ЛПНП, служащего субстратом стероидогенеза, а также тем, что большая часть образуемого прогестерона подвергается в клетках теки дальнейшему метаболизму в андростендион. До овуляции клетки гранулезы фолликула погружены в фолликулярную жидкость, но плохо снабжаются циркулирующей кровью и, следовательно, ЛПНП плазмы. После овуляции клетки гранулезы васкуляризируются и приобретают способность использовать в качестве главного субстрата для синтеза прогестерона желтым телом холестерин ЛПНП плазмы (см. рис. 331-4). Таким образом, повышенный синтез желтым телом прогестерона обусловливается повышением доступности субстрата. Максимальная секреция прогестерона желтым телом происходит на 8-й день после овуляции, т. е. во время максимальной васкуляризации клеток гранулезы.

Менопауза

Менопауза — это фаза климактерического периода, наступающая после окончания последнего менструального кровотечения у женщин. В это время постепенно, но прогрессирующе снижается функция яичников и развиваются разнообразные эндокринные, соматические и психические изменения.

У женщины менструальные кровотечения чаще прекращаются в 50—51 год. Поскольку ожидаемая продолжительность жизни женщин в настоящее время приближается к 80 годам, примерно треть жизни приходится на годы прекращения репродуктивной функции. Перед менопаузой характер менструальных циклов нарушается, интервалы между менструациями становятся короче из-за сокращения продолжительности фолликулярной фазы цикла. Кроме того, несмотря на сохранение овуляторных циклов, содержание ФСГ иЛГ в плазме увеличивается. Таким образом, перед менопаузой яичники, по-видимому, становятся менее чувствительными к гонадотропинам.

Менопауза свидетельствует об истощении фолликулов яичников. Уменьшение числа яйцеклеток начинается еще во внутриутробном периоде, а ко времени наступления менопаузы остается лишь несколько яйцеклеток, которые, очевидно, лишены функции. В репродуктивном возрасте вследствие овуляции теряется лишь небольшое число яйцеклеток; большинство фолликулов и содержащихся в них яйцеклеток перестают функционировать в результате атрезии. Прекращение развития фолликулов приводит к снижению продукции эстрадиола и других гормонов, что в свою очередь обусловливает выпадение тормозных влияний на гипоталамо-гипофизарные центры по механизму отрицательной обратной связи. Вследствие этого возрастает содержание гонадотропинов в плазме, причем количество ФСГ увеличивается раньше и в большей степени, чем ЛГ (см. рис. 331-1; рис. 331-6). Повышение уровня ФСГ по сравнению с уровнем ЛГ у женщин в постклимактерическом периоде может произойти в результате снижения секреции ингибина яичниками, менее быстрого клиренса ФСГ, чем ЛГ, из плазмы из-за большего содержания в нем сиаловых кислот, а также утра ты механизма положительной обратной связи, предполагающего влияние эстрадиола на продукцию ЛГ. Внутривенное введение ЛГРГ женщинам в постклимактерическом периоде способствует усилению секреции как ФСГ, так и ЛГ, что характерно для повышенной секреторной активности гипоталамо-гипофизарной системы и при других формах первичной недостаточности яичников.

Различия в концентрации гормонов у женщин в репродуктивном возрасте и в период менопаузы.

Рис. 331 -6. Различия в концентрации гормонов у женщин в репродуктивном возрасте и в период менопаузы.

Обозначения: ФСГ—фолликулостимулирующий гормон, ЛГ—лютеинизирующий гормон, Е, — эстрадиол-17?, Е—эстрон, ?4А — андростендион, Т — тестостерон. (По S. S. С. Yen a. R. В. Jaffe 1986, D. R. Mishell Jr. a. V. Davajan.)

В постклимактерический период яичники у женщин уменьшены в размерах, а сохранившиеся в них клетки имеют преимущественно стромальное происхождение. Содержание эстрогенов и андрогенов в плазме понижено, но они все же присутствуют в крови. До менопаузы андростендион плазмы почти в равных долях продуцируют надпочечники и яичники; после менопаузы яичники уже не вырабатывают андростендион, вследствие чего содержание его снижается на 50% (см. рис. 331 -6). Однако в менопаузе яичники продолжают секретировать тестостерон; по всей вероятности, эту функцию взяли на себя клетки стромы,

Эстрогены крови у овулирующих женщин имеют два источника. В среднем 60% продукции эстрогенов во время менструального цикла приходится на эстрадиол, образуемый главным образом яичниками, а остальная часть — на эстрон, продуцируемый в основном внежелезистыми тканями из андростендиона. После менопаузы внежелезистое образование эстрогенов становится главным источником их синтеза. Яичники в менопаузе продуцируют лишь минимальное количество эстрогенов, и оофорэктомия в этом периоде не сопровождается в дальнейшем сколько-нибудь заметным снижением их уровня. Содержание в плазме эстрадиола, главного эстрогена, секретируемого фолликулами, у женщин в постклимактерическом периоде ниже, чем содержание эстрона. Скорость периферического образования эстрона в период менопаузы у женщин несколько возрастает, так что продукция эстрона оказывается лишь ненамного меньшей, чем до менопаузы, несмотря на понижение уровня андростендиона в плазме. Поскольку основным местом внежелезистого образования эстрогенов служит жировая ткань, у тучных женщин в постклимактерическом периоде периферическое содержание эстрогенов может даже увеличиваться, так что общая скорость продукции этих соединений будет такой же или даже большей, чем у женщин в предклимактерическом периоде. Однако преимущественно будет образовываться эстрон, а не эстрадиол.

К наиболее частым симптомам менопаузы относятся вазомоторная неустойчивость (горячие приливы), атрофии эпителия мочеполовых путей и кожи, уменьшение размеров грудных желез и остеопороз. Примерно у 40% женщин в постклимактерическом периоде симптомы настолько выражены, что заставляют прибегать к помощи врача.

Патогенез горячих приливов неясен. Существует тесная связь во времени между началом приливов и секреторными импульсами ЛГ. Определенную роль в возникновении этого феномена могут играть также изменения метаболизма катехоламинов, простагландинов, эндорфинов или нейротензинов наряду с низкой продукцией эстрогенов.

Горячие приливы часто сопровождаются нервозностью, чувством тревоги, раздражительностью и депрессией; их связь с дефицитом эстрогенов не доказана.

Уменьшение размеров органов женских половых путей и грудных желез во время менопаузы — это следствие недостатка эстрогенов. Эндометрий становится тонким и атрофичным (хотя у 20% женщин в постклимактерическом периоде регистрируют кистозную гиперплазию); аналогичным изменениям подвергается слизистая оболочка влагалища и мочеиспускательного канала.

Существует тесная взаимосвязь между снижением уровня эстрогенов и развитием остеопороза. Остеопороз — это страшное бедствие, сопровождающее старение. Примерно у 20% женщин и 10% мужчин в возрасте между 60 и 90 годами возникают переломы позвонка или бедренных костей, причем наиболее часто их наблюдают у пожилых женщин белой расы. Такие переломы служат основной причиной смертности и инвалидности, и связанная с переломами смертность колеблется от менее 10% в возрастной группе 60—64 года до 30% и более среди лиц старше 80 лет. На развитие остеопороза влияет множество факторов, включая диету, физическую активность, курение и общее состояние здоровья, но особую роль в этом играет отсутствие эстрогенов. Женщины белой расы в постклимактерическом периоде более предрасположены к остеопорозу и его последствиям, поскольку у них и до менопаузы меньше плотность кости, а дальнейшее уменьшение этой плотности чревато для данной группы более тяжелыми последствиями. Еще одним доказательством того, что остеопороз — это болезнь отсутствия эстрогенов, служит более раннее его развитие у женщин с преждевременной менопаузой, обусловленной либо естественными причинами, либо хирургической кастрацией.

Лабораторная и клиническая оценка гормонального статуса

Оценить гормональный статус женщины можно по данным анамнеза и врачебного осмотра. Как правило, наличие вторичных половых признаков, таких как нормальное развитие грудных желез, указывает на достаточную секрецию эстрогенов в прошлом, а регулярные, циклические менструации свидетельствуют о сохранении овуляции и адекватной продукции гонадотропинов, эстрогенов, прогестерона и андрогенов, а также об интактности половых путей. Эти анамнестические данные могут иметь большое значение для оценки состояния эндокринной функции яичников, чем лабораторные анализы. Однако последние дают дополнительную информацию, необходимую для лечения женщин с эндокринной дисфункцией или бесплодием.

Гонадотропины гипофиза

Содержание гонадотропинов в плазме определяют радиоиммунологически. Поскольку как ФСГ, так и ЛГ секретируются импульсно, результаты, полученные при однократном анализе сыворотки, бывает трудно интерпретировать. Поэтому для получения усредненных данных можно объединить пробы, отбираемые с 20-минутными интервалами в течение 2 ч. Определение уровня гонадотропинов в сыворотке имеет наибольшее значение при обследовании женщин с подозрением на недостаточность или поликистоз яичников и гипогонадотропный гипогонадизм. Границы нормальных колебаний содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке для овулирующих женщин составляют 5—25 мМЕ/мл и 5—30 мМЕ/мл соответственно. Постоянно повышенный уровень ФСГ (более 40 мМЕ/мл) указывает на недостаточность яичников, а содержание ЛГ ниже 5 мМЕ/мл свидетельствует о гипофизарном гипогонадизме. На практике, однако, эти показатели не всегда имеют четкое диагностическое значение, и их следует интерпретировать с учетом других клинических дан-

Гормоны яичников

Содержание в плазме, скорость продуции и метаболического клиренса стероидных гормонов яичников приведены в табл. 331 -1. Скорость метаболического клиренса гормона определяется тем количеством плазмы, которое очищается от гормона за единицу времени. Этот показатель обратно пропорционален степени связывания гормона с белками плазмы. Тестостерон, который образует прочный комплекс с тестостеронсвязывающим глобулином (ТеСГ), называемым также секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ), обладает низкой скоростью метаболического клиренса. Такие стероиды, как андростендион, связь которых с белками-носителями непрочна, обладают более высокими скоростями метаболического клиренса. Скорость продукции гормона представляет собой сумму его количества, которое секретирует эндокринная железа и которое образуется из прогормона вне железы. Этот показатель можно определить, умножив концентрацию гормона в плазме на скорость его метаболического клиренса.

Таблица 331-1. Концентрация, скорость метаболического клиренса и скорость продукции основных стероидных гормонов яичника в крови женщины с овуляторными циклами

Концентрация, скорость метаболического клиренса и скорость продук¬ции основных стероидных гормонов яичника в крови женщины с овуляторными циклами

Обозначения: ТеСГ—тестостеронсвязывающий глобулин; КСГ-—кортизолсвязывающий глобулин; СМК— скорость метаболического клиренса. Из М. В. Lipsett, in Reproductive Endocrinology, S.S.C. Yen, R. B. Jaffe (eds.). Philadelphia, Saunders, 1986.

Эстрогены. Нормальные вторичные половые признаки свидетельствуют, что в прошлом продукция эстрогенов была достаточной. Эстрогенный статус в настоящее время можно оценить при обследовании тазовых органов. На достаточную продукцию эстрогенов указывают влажность и складчатость слизистой оболочки влагалища и наличие обильной, прозрачной и жидкой шеечной слизи, которая, будучи растянута на стекле, приобретает вид дерева или папоротника. Присутствие зрелых клеток влагалищного эпителия и обилие слущенных эпителиальных клеток с пикнотическими ядрами подтверждают адекватность уровня эстрогенов.

Функциональную оценку эстрогенного статуса позволяет получить проба с отменой прогестерона. Если менструация начинается не позднее чем через 7—10 дней после окончания курса приема медроксипрогестерона ацетата (10 мг внутрь 1 или 2 раза в день в течение 5 дней) или после одноразовой внутримышечной инъекции прогестерона (100 мг), это означает, что предшествующее воздействие эстрогенов было достаточным, чтобы обеспечить кровотечение после отмены прогестинов.

Непостоянство уровня эстрогенов в плазме в период нормального цикла и трудность определения начала цикла у женщин с нарушенными циклами снижают значение радиоиммунологического определения содержания эстрогенов в плазме или моче в качестве рутинного способа оценки эстрогенного статуса. Концентрацию эстрадиола в плазме определяют при попытках индуцировать овуляцию менопаузными гонадотропинами человека, чтобы предотвратить возникновение синдрома гиперстимуляции яичников, и эти определения наряду с ультразвуковым исследованием используют для наблюдения за ростом фолликулов у женщин, которые подвергаются оплодотворению in vitro.

Прогестерон. Циклические менструации означают также, что во время лютеиновой 4>азы менструального цикла секретируется достаточное количество прогестерона. Показанием для определения прогестерона служит необходимость документировать овуляцию или оценить адекватность лютеиновой фазы при обследовании бесплодных женщин, а также для дифференциальной диагностики агенезии мюллеровых протоков от синдрома тестикулярной феминизации. Можно использовать несколько косвенных (функциональных) показателей секреции прогестерона. Наименее дорогостоящим и наиболее информативным является ежедневное измерение базальной температуры тела в течение всего цикла. Поскольку прогестерон обладает термогенными свойствами, двухфазная температурная кривая в течение месяца с подъемом приблизительно через 2 нед после овуляции указывает на секрецию прогестерона во время лютеиновой фазы (см. рис. 331 -5). Наличие вязкой шеечной слизи, которая не растягивается и не образует на стекле папоротникообразной структуры, а также преобладание промежуточных клеток в мазке из влагалищной слизи или присутствие секреторного эпителия в биоптате эндометрия во время лютеиновой фазы на 20—22-й день цикла служат дополнительными признаками секреции прогестерона. Кроме того, для оценки секреции прогестерона желтым телом можно провести радиоиммунологическое определение уровня этого гормона в сыворотке.

Андрогены. В нормальных условиях яичники секретируют андростендиоп, тестостерон и дегидроэпиандростерон. При избытке андрогенов, как правило, наблюдают гирсутизм и/или вирилизацию. Лабораторную оценку избытка андрогенов рассматривали в гл. 46.

Диагностика беременности

Как правило, беременность предполагают и диагностируют на основании данных анамнеза и врачебного осмотра, а именно, когда у женщины с ранее циклическими менструациями появляется аменорея, сопровождающаяся повышением чувствительности грудных желез, недомоганием, утомляемостью и тошнотой, а при обследовании находят размягчение и увеличение матки.

Диагностировать беременность помогает лабораторное определение секретируемых с мочой продуктов плаценты. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) секретируют клетки трофобласта плаценты в плазму матери. Из организма он выводится с мочой. Определение ХГЧ в моче позволяет обнаружить наличие функционирующего трофобласта раньше, чем это можно сделать на основании клинических признаков. В наборах для определения содержания ХГЧ в сыворотке или моче используют либо антитела к ХГЧ, либо его рецепторы. С помощью некоторых радиоиммунологических наборов беременность удается установить уже через 8—10 дней после зачатия, т. е. еще до первого выпадения менструаций. Радиоиммунологическое определение ?-субъединицы ХГЧ в сыворотке или моче дает возможность разграничить избыток ЛГ и ХГЧ, что особенно важно при обследовании женщин с патологией трофобласта, такой как пузырный занос или хориокарцинома.

Нарушения функции яичников

Препубертатный возраст

Половое созревание называют преждевременным, если грудные железы у девочек начинают развиваться в возрасте моложе 8 лет или если менархе наступает раньше, чем в 9-летнем возрасте. Те нарушения, при которых рано развивающиеся половые признаки соответствуют генетическому и гонадному полу, т. е. феминизацию у девочек или вирилизацию у мальчиков, называют изосексуальным преждевремениым половым созреванием, а те, при которых половые признаки не соответствуют генетическому полу, а именно вирилизацию у девочек или феминизацию у мальчиков, — гетеросексуальным преждевременным половым созреванием. Нарушения полового созревания у мальчиков описаны в гл. 330.

Изосексуальное преждевременное половое созревание. Изосексуальное преждевременное половое созревание у девочек можно разделить на три большие группы (табл. 331 -2).

Истинное преждевременное половое созревание. Истинное преждевременное половое созревание характеризуется ранним половым развитием, но протекающим в нормальной последовательности, включая повышение секреции гонадотропинов и появление овуляторных менструальных циклов. В 90% случаев речь идет о конституциональном, или идиопатическом, преждевременном пубертате. У таких пациентов не удается обнаружить причину преждевременного созревания центральной нервной системы — гипоталамо-гипофизарной оси, и диагноз приходится устанавливать методом исключения. Почти у 50% соответствующих больных обнаруживают изменения электроэнцефалограммы. Преждевременное появление вторичных половых признаков и овуляторных циклов с сопутствующим риском беременности может обусловливать значительные эмоциональные нарушения. Поэтому необходимо быстро начать лечение, которое предусматривает внутримышечное введение каждые 2—4 нед медроксипрогестерона ацетата в дозах 100—200 мг, чтобы подавить секрецию гонадотропинов. Такое лечение, как правило, угнетает синтез эстрогенов и процесс овуляции, но иногда ведет к нарушению регуляции роста и преждевременному закрытию эпифизарных щелей и вследствие этого — к низкорослости. Для угнетения синтеза эстрогенов и подавления тем самым преждевременного полового созревания применяли аналоги ЛГРГ, причем первые результаты свидетельствуют, что они предупреждают также преждевременное заращение эпифизарных щелей.

Таблица 331-2. Дифференциальная диагностика преждевременного полового созревания

I. Изосексуальное преждевременное половое созревание А. Истинное преждевременное половое созревание

1. Конституциональное

2. Органическое поражение головного мозга

3. Врожденная гиперплазия надпочечников Б. Преждевременный псевдопубертат

1. Опухоли яичников

2. Опухоли надпочечников

3. Синдром Олбрайта—Мак-Кьюна

4. Гипотиреоз

5. Синдром Сильвера

6. Эстрогенсодержащие медикаментозные средства В. Неполное преждевременное половое созревание

1. Преждевременное телархе

2. Преждевременное адренархе

3. Преждевременное пубархе II. Гетеросексуальное преждевременное половое созревание А. Опухоли яичников Б. Опухоли надпочечников В. Врожденная гиперплазия надпочечников

В 10% случаев к преждевременному половому созреванию приводят органические заболевания головного мозга, включая опухоли (гипоталамические глиомы, астроцитомы, эпендимомы, герминомы и гамартомы), энцефалит, менингит, гидроцефалию, травмы головы, склероз серого бугра и нейрофиброматоз. Больных с такими нарушениями важно отличать от лиц с идиопатическим преждевременным половым созреванием, причем у больных, считавшихся «идиопатическими», иногда находят перечисленные опухоли. Правда, у большинства больных с достаточно тяжелыми органическими повреждениями, чтобы вызвать преждевременное половое созревание, имеются явные неврологические снмптомы. Поэтому в обследование всех больных с преждевременным пубертатом необходимо включать рентгенографию черепа и компьютерную томографию мозга. Успех лечения зависит от характера процесса, но хирургическая операция и облучение иногда помогают даже при опухолях, если их удается своевременно и правильно локализовать.

Редко причиной изосексуального преждевременного полового развития является вирилизирующая врожденная гиперплазия надпочечников вследствие дефицита 21-гидроксилазы у девочек, лечить которых начали позже 4—8-летнего возраста. После начала заместительной терапии глюкокортикоидами у таких больных может проявляться истинное изосексуальное преждевременное половое созревание (см. гл. 325).

Преждевременный псевдопубертат. Преждевременным псевдопубертатом называют состояние, при котором у девочек вследствие повышенного образования эстрогенов происходит феминизация, но овуляции и циклических менструаций не возникает. Наиболее часто причиной преждевременного псевдопубертата служат кисты или опухоли яичников, секретирующие эстрогены (гранулезотекаклеточные опухоли). Гранулезотекаклеточные опухоли в сочетании с полипозом кишечника и пигментацией слизистых оболочек встречаются при синдроме Пейтца—Егерса. К другим опухолям яичников, которые секретируют эстрогены (или андрогены, превращающиеся в эстрогены вне яичников), относятся дисгерминомы, тератомы, цистаденомы и карциномы (см. также гл. 296). Опухоли яичников можно обнаружить при ректоабдоминальном исследовании. Эффективны также ультразвуковое исследование, компьютерная томография и/или лапароскопия. Тератомы и хориокарциномы яичников, а также другие карциномы, секретирующие ХГЧ, не вызывают преждевременного полового созревания у девочек, если только опухоль не секретирует одновременно эстрогены (ХГЧ или ЛГ в отсутствие ФСГ не стимулируют продукцию эстрогенов яичниками). Редко причиной изосексуального преждевременного полового созревания бывают также феминизирующие опухоли надпочечников, которые либо непосредственно вырабатывают эстрогены, либо секретируют слабые андрогены, выступающие в роли предшественников эстрогенов во внежелезистых тканях.

Кроме того. причинами преждевременного псевдопубертата могут быть следующие:

1) синдром Олбрайта—Мак-Кьюна (множественная фиброзная остеодисплазия), характеризующийся гиперпигментацией кожных покровов (пятна цвета кофе с молоком), кистозно-фиброзной дисплазией костей и преждевременным половым развитием. У некоторых из этих больных секреция гонадотропинов повышена, но у большинства отмечают низкие уровни этих гормонов и независимое от них преждевременное половое развитие. Иногда при этом синдроме наблюдается истинное преждевременное половое созревание (см. гл. 334); 2) первичный гипотиреоз, при котором возрастает секреция не только тиреотропин-рилизинг-гормона (ТРГ), но и других гипоталамических гормонов, что ведет к повышению уровня ФСГ и секреции эстрогенов яичников, часто на фоне галактореи; 3) синдром Сильвера, или врожденная асимметрия, сопровождающаяся низкорослостью и преждевременной феминизацией; 4) лечение средствами, содержащими эстрогены, включая применение эстрогенсодержащих кремов по поводу сыпи или прием каких-либо эстрогенов внутрь.

Неполное изосексуальное преждевременное половое созревание. Это такое состояние, когда преждевременно появляется какой-либо один признак полового созревания, причем эти признаки могут быть разными. Увеличение грудных желез у девочек, не достигших возраста 4 лет (преждевременное телархе), без других проявлений секреции эстрогенов и без преждевременного созревания скелета относят за счет временного повышения чувствительности к тем небольшим количествам эстрогенов, которые присутствуют в крови до полового созревания. Это состояние обычно не прогрессирует и исчезает спонтанно. Иногда раньше обычного начинается рост волос в подмышечных впадинах и/или на лобке (так называемые преждевременные адренархе и пубархе) без появления других вторичных половых признаков. Это обусловлено секрецией андрогенов надпочечниками и представляет собой вариант нормального полового созревания. От синдромов вирилизации он отличается отсутствием клиторомегалии. В таких случаях лечения не требуется и половое созревание укладывается в средние сроки.

Гетеросексуальное преждревременное половое созревание. Вирилизация у девочек препубертатного возраста обусловливается обычно врожденной гиперплазией надпочечников или секрецией андрогенов опухолями яичников или надпочечников. Проявления вирилизации описаны в гл. 46. У девочек с врожденной гиперплазией надпочечников вирилизация служит обычно главной причиной сомнений в половой принадлежности (см. гл. 333).

Обследование больных с преждевременным половым созреванием. Обследование по ПОВОДУ преждевременного полового развития включает тщательный сбор анамнеза и медицинское освидетельствование с применением ректоабдоминального исследования, ультразвукового исследования области живота, оценки костного возраста и определения уровня гонадотропинов (а также андрогенов или эстрогенов по показаниям). При подозрении на неврологические нарушения, если нет признаков опухоли яичников или надпочечников, показаны рентгенография черепа и дальнейшие диагностические исследования.

Репродуктивный возраст

Нарушения менструального цикла. Патологические маточные кровотечения. В период между менархе и менопаузой почти у каждой женщины происходит одно или несколько патологических маточных кровотечений. Это любые кровотечения, различающиеся по периодичности, длительности или объему от таковых при нормальном менструальном цикле. Для описания характера таких нарушений использовали различные термины — «меноррагия» (гиперменорея), «метроррагия» и «менометроррагия»). Логичнее, однако, разделять патологические маточные кровотечения на связанные с овуляторными или ановуляторными циклами.

Овуляторные циклы. В норме менструальные кровотечения при овуляторных циклах спонтанны, регулярны, цикличны, предвидимы и зачастую сопровождаются ощущением дискомфорта (дисменорея). Отклонения от этого при сохранении регулярности и предсказуемости циклов чаще всего обусловливаются органическими заболеваниями путей оттока. Например, регулярные, но удлиненные и обильные кровотечения в отсутствие общих заболеваний (гиперменорея) могут быть следствием патологии матки, в частности подслизистых лейкомиом, аденомиоза или полипоза эндометрия. Регулярные, циклические, предвидимые менструации, характеризующиеся мажущимися или прозрачными выделениями, называются гипоменореей. Они обусловлены обструкцией путей оттока, как это наблюдается при внутриматочных спайках или рубцевании шейки матки. Кровотечения, наблюдающиеся между регулярными овуляторными менструациями, нередко также обусловлены повреждениями шейки матки и эндометрия. Исключением из патологических маточных кровотечений, зависящих от органических заболеваний матки, являются случаи регулярных кровотечений с частотой, превышающей один раз через каждый 21 день (полименорея). Такие циклы могут представлять собой вариант нормы.

Ановуляторные циклы. Маточные кровотечения, непредсказуемые по объему, срокам начала и продолжительности, обычно безболезненные, называют дисфункциональными маточными кровотечениями. Это нарушение связано не с патологией матки, а с хронической ановуляцией и возникает при прерывании нормальной прогрессирующей последовательности фолликулярной и лютеиновой фаз, определяемой доминантным фолликулом и образующимся из него желтым телом. Как отмечалось выше, нормальное маточное кровотечение при овуляторных циклах обусловливается прекращением влияния прогестерона; для его начала требуется предварительная подготовка эндометрия эстрогенами (при проведении пробы с отменой прогестерона у кастрированных женщин или женщин в постклимактерическом периоде кровотечения, как правило, не возникает).

Дисфункциональные маточные кровотечения наблюдаются у женщин, у которых нарушена синхронность активности отдельных звеньев гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, необходимой для регулярных овуляторных циклов. Это чаще всего бывает в начале и конце репродуктивного периода, но иногда и как следствие временных стрессов, вызванных интеркуррентными заболеваниями.

С другой стороны, в основе первичных дисфункциональных маточных кровотечений могут лежать по крайней мере три патофизиологических механизма.

1.Кровотечение, связанное с отменной эстрогенов, возникает при отмене ранее назначенных эстрогенов кастрированным женщинам или женщинам в постклимактерическом периоде. Как и при других дисфункциональных маточных кровотечениях, это менструальное кровотечение обычно безболезненно.

2. Кровотечение прорыва, вызванное эстрогенами, возникает при длительной постоянной стимуляции эндометрия эстрогенами, которая не прерывается циклами повышения и угасания секреции прогестерона. Это наиболее часто встречающееся дисфункциональное маточное кровотечение, оно обусловлено ановуляцией, сопровождающейся хронической ациклической продукцией эстрогенов, как это наблюдается у женщин с болезнью поликистозных яичников. В анамнезе у таких женщин можно найти упоминание о нерегулярных, непредсказуемых менструациях, олигоменорее или аменорее (см. ниже). Кроме того, кровотечение эстрогенного прорыва может возникать у женщин с гипогонадизмом, хронически (без перерыва) получающих эстрогены, или у женщин с эстрогенсекретирующими опухолями яичника. Кровотечение эстрогенного прорыва может быть очень сильным и непредсказуемым по продолжительности, объему и времени возникновения. Характерно истончение эндометрия, поскольку в интервале между кровотечениями он не успевает восстановиться полностью.

3. Кровотечение прорыва, вызванное прогестероном, возникает при чрезмерно высоком отношении уровней прогестерона и эстрогенов, например, у женщин, длительно пользующихся низкодозовыми пероральными контрацептивами.

Обследование больных с дисфункциональными маточными кровотечениями в репродуктивном периоде начинают с тщательного опроса о характере предшествующих менструаций и возможной гормональной терапии в прошлом. Причем необходимо исключить кровотечения из прямой кишки, мочевого пузыря, влагалища или шейки матки. В случае маточного кровотечения следует исключить также возможность нарушений, связанных с беременностью, такие как аборт или эктопическую беременность. Если дисфункциональное маточное кровотечение установлено, рациональный подход к лечению заключается в следующем. При первом появлении дисфункционального кровотечения, если оно не слишком обильно и не сопровождается дискразией, больную можно оставить под наблюдением. Умеренно тяжелое кровотечение можно купировать относительно высокими дозами эстрогенных пероральных контрацептивов, назначаемых в течение 3 нед. Эффективен также прием 3—4 пилюль низкодозовых пероральных контрацептивов в день в течение 1 нед с последующим уменьшением количества пилюль до обычной дозы на протяжении 3 нед. При более тяжелом маточном кровотечении необходимы госпитализация, постельный режим и внутримышечные инъекции эстрадиола валерата (10 мг) и 17?-гидроксипрогестерона капроата (500 мг), а также внутривенные или внутримышечные введения конъюгированных эстрогенов (25 мг). После первых неотложных мер следует назначить препараты железа, а рецидив кровотечения предотвратить приемом пероральных контрацептивов в течение 2—3 мес (или более, если нежелательна беременность). В других случаях каждые 2—3 мес можно индуцировать менструации пероральным приемом 10 мг медроксипрогестерона ацетата 1 или 2 раза в день в течение 5 дней. Если гормональная терапия не купирует маточное кровотечение, необходимо провести биопсию эндометрия или расширение шейки с выскабливанием. Вообще у женщин с риском рака эндометрия (т. е. приближающихся к возрасту менопаузы или с массивным ожирением) показано взятие проб маточной ткани еще до назначения гормональной терапии. У овулирующих женщин репродуктивного возраста рак эндометрия возникает редко.

Аменорея. Аменореия —это отсутствие менархе у девочек, достигших 16-летнего возраста, независимо от выраженности вторичных половых признаков, или отсутствие менструаций на протяжении 6 мес у женщин с ранее периодическими менструациями. Однако необходимо обследовать и женщин, не удовлетворяющих этим критериям, если: 1) больная и/или члены ее семьи обеспокоены таким состоянием; 2) у 14-летней девочки не развиты грудные железы или 3) отмечается неопределенность половой принадлежности или вирилизация (см. гл. 333). Различают аменорею первичную (у женщин, никогда не менструировавших) и вторичную (у женщин, у которых какое-то время менструации были, а затем прекратились). Как первичную, так и вторичную аменорею могут вызвать некоторые заболевания. Например, у большинства женщин с дисгенезией гонад диагностируют первичную аменорею, но иногда у них сохраняется несколько фолликулов и какое-то время происходит овуляция, так что иногда возможна беременность. Для больных с хронической ановуляцией (болезнь поликистозных яичников) чаще характерна вторичная аменорея, но иногда наблюдается и первичная. Поэтому деление аменореи на первичную и вторичную помогает дифференциальной диагностике меньше, чем классификация, основанная на исходных физиологических причинах: 1) анатомических дефектах; 2) недостаточности яичников и 3) хронической ановуляции с наличием или отсутствием эстрогенов.

Анатомические дефекты. Препятствовать менструальным кровотечениям могут различные анатомические или структурные дефекты женских половых путей. Эти дефекты могут заключаться в слипании или сращении половых губ, что часто связано с нарушениями полового развития, в частности с женским псевдогермафродитизмом (врожденная гиперплазия надпочечников или действие материнских андрогенов in utero) (см. гл. 333). Причиной аменореи могут быть также врожденные дефекты влагалища, неперфорированная девственная плева и поперечные влагалищные перегородки. У таких женщин менструальная кровь скапливается за барьером и могут возникать циклические боли в животе.

Наблюдают также агенезию мюллеровых структур (синдром Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера) (см. гл. 333), уступающую по частоте в качестве причины первичной аменореи только дисгенезии гонад. Женщины с этим синдромом обладают кариотипом 46, XX, у них хорошо развиты вторичные половые признаки и нормально функционируют яичники, но влагалища у них нет либо оно резко гипоплазировано. Матка представлена лишь рудиментарными тяжами рогов с обеих сторон, но если в них есть эндометрий, то, как и при других формах обструкции путей оттока, могут возникать циклические боли в животе и скопление крови. У 30% больных имеются анатомические нарушения мочеполовых путей и у 10% аномалии скелета, главным образом позвоночника. При постановке диагноза важно отличить больных с агенезией мюллеровых структур от таковых с полной тестикулярной феминизацией, при которой генетические мужчины (46,XY) стести-кулами дифференцируются у лиц с женским фенотипом, имеющих слепо заканчивающееся влагалище и не имеющих матки. У лиц с тестикулярной феминизацией грудные железы развиты по женскому типу, но плохо растут волосы под мышками и на лобке. Это заболевание обусловлено дефектом внутриклеточного цитоплазматического белка-рецептора андрогенов, что приводит к выраженной резистентности к действию тестостерона (см. гл. 333). Тестикулярную феминизацию можно диагностировать., если в сыворотке будет обнаружен уровень тестостерона, характерный для мужчин, или кариотип 46,XY, тогда как диагноз агенезии мюллеровых структур ставят по кариотипу 46,ХХ, двухфазной базальной температуре тела, характерной для овулирующих женщин, и повышенному уровню прогестерона во время лютеиновой фазы.

Редко причиной отсутствия матки у фенотипических женщин с кариотипом 46,XY и отсутствием полового созревания служит так называемый синдром тестикулярной регрессии или тестикулярной агенезии (см. гл. 333).

К другим видам патологии матки, которые вызывают аменорею, относится обструкция шейки матки вследствие рубцевания или стеноза, часто возникающая в результате хирургической операции, электрокоагуляции или криотерапии. После выскабливания (обычно по поводу послеродового кровотечения или с целью терапевтического аборта), осложненного инфекцией, может возникнуть деструкция эндометрия (синдром Ашермана). Этот диагноз подтверждают гистеросальпингографией или обнаружением при гистероскопии рубцевания или спаек эндометрия.

При нарушении путей оттока показано хирургическое вмешательство. Восстановительная операция при агенезии влагалища приводит к появлению нормальных менструаций и возможности забеременеть только при наличии интактной матки.

Недостаточность яичников. Первичная недостаточность яичников сопровождается повышением содержания гонадотропинов в плазме и может быть вызвана рядом причин. Наиболее частая причина — дисгенезия гонад, при которой отсутствуют зародышевые клетки и яичники замещены фиброзными тяжами (см. также гл. 60 и 333). Женщин с дисгенезией гонад можно разделить на две группы по кариотипу. Чаще данная патология обусловлена делецией генетического материала в Х-хромосомах (примерно 60% случаев дисгенезии гонад). Кариотип 45,Х находят почти у 50% больных, причем у большинства из них имеются соматические дефекты, включая низкорослость, шейные складки, куриную грудь и сердечно-сосудистые нарушения, в совокупности называемые фенотипом Тернера. У остальных больных с измененными Х-хромосомами находят хромосомный мозаицизм со структурными нарушениями Х-хромосомы или без таковых. Наиболее частая форма мозаицизма — это 45,Х/46,ХХ. У больных с кариотипом 45,Х опухоли половых желез возникают редко, но у жещин с хромосомным мозаицизмом с участием Y-хромосомы встречаются злокачественные опухоли гонад. Поэтому во всех случаях аменореи, обусловленной недостаточностью яичников, следует проводить хромосомный анализ и при наличии Y-хромосомы гонадныетяжи необходимо удалять. Примерно у 90% лиц с дисгенезией гонад вследствие делеции генетического материала в Х-хромосоме никогда не бывает менструальных кровотечений, а у остальных 10% сохраняется достаточное число фолликулов, чтобы возникали менструации, а в редких случаях — и беременность. Продолжительность менструального и репродуктивного периода у таких женщин всегда укорочена.

Около 10% женщин с двусторонними тяжами вместо гонад имеют нормальный кариотип 46,XX или 46,XY; в таких случаях говорят о чистой дисгенезии гонад. Из-за дефицита эстрогенов преждевременного заращения эпифизарных щелей у таких больных не происходит, и при наличии нормального хромосомного набора рост их либо нормален, либо выше среднего. Чистая дисгенезия гонад не является фенотипически или хромосомно гомогенным состоянием. Ряд случаев обусловлен сцепленными с Х-хромосомой или аутосомными генетическими дефектами. Другие возможные причины включат хромосомный мозаицизм, ограниченный тканью половых желез, и деструкцию зародышевой ткани in utero под действием инфекций и других факторов внешней среды. Примерно у 10% таких лиц с кариотипом 46,XY развиваются признаки вирилизации, включая клиторомегалию; частота появления опухолей в гонадных тяжах у них повышена. Поэтому при наличии Y-хромосомы, как отмечалось выше, гонадные тяжи следует профилактически удалять. Примерно у 60% женщин с кариотипом 46,XX менструаций не бывает, а у остальных они появляются один или несколько раз, и иногда эти женщины могут забеременеть.

К другим причинам недостаточности яичников и аменореи относят дефицит 17?-гидроксилазы или 17,20-десмолазы, преждевременную яичниковую недостаточность, синдром резистентности яичников, химиотерапию или лучевое лечение по поводу злокачественных новообразований. Дефицит 17 й-гидроксилазы характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом и гипертензией, которая связана с повышенной продукцией дезоксикортикостерона (ДОК), тогда как у женщин с дефицитом 17,20-десмолазы первичная аменорея и половой инфантилизм наблюдаются на 4)оне нормального артериального давления (см. гл. 325 и 333). Преждевременную яичниковую недостаточность, или преждевременную менопаузу, диагностируют у тех женщин, у которых менструации прекратились в возрасте до 40 лет. В этом случае яичники напоминают таковые у женщин в постклимактерический период, а именно содержат очень мало или вообще не содержат фолликулов вследствие ускоренной их атрезии. Преждевре.менная недостаточность яичников, обусловленная антителами к овариальной ткани, может быть одним из компонентов полигландулярной недостаточности, включающей еще и недостаточность надпочечников, гипотиреоз и другие аутоиммунные нарушения (см. гл. 334). Редкой формой яичниковой недостаточности является синдром резистентности яичников. В этом случае в яичниках содержится много фолликулов, но их развитие останавливается до антральной стадии, возможно, из-за резистентности первых к действию ФСГ. Чтобы отличить это состояние от 46,ХХ-варианта чистой дисгенезии гонад, при котором также не происходит полового созревания, необходимо проводить биопсию яичников. Однако с клинической точки зрения такая дифференциация бесполезна, поскольку в обоих случаях лечение по поводу бесплодия обычно неэффективно.

Хроническая ановуляция. Хроническая ановуляция служит причиной многих (80% или более) эндокринологических нарушений в гинекологии. У женщин с хронической ановуляцией не происходит спонтанной овуляции, но при адекватном лечении овуляция возможна. Яичники таких больных неспособны циклически секретировать эстрогены. Нужно отличать женщин, у которых продукция эстрогенов достаточна, чтобы после терапии прогестероном возникло кровотечение отмены, отбельных, у которых не вырабатывается такое количество эстрогенов, чтобы появилось кровотечение, связанное с отменой прогестерона, у которых часто наблюдается дисфункция гипоталамо-гипофизарной системы.

Хроническая ановуляция в присутствии эстрогенов. О женщинах с хронической ановуляцией, у которых после введения прогестерона возникает кровотечение отмены, говорят, что они находятся в состоянии «эструса», обусловленного ациклической продукцией эстрогенов (в основном эстрона) вследствие внежелезистой ароматизации присутствующего в крови андростендиона. Этот синдром называют болезнью пол и кистозных яичников (БПКЯ). Он характеризуется бесплодием, гирсутизмом, ожирением и аменореей или олигоменореей. Если у больных с БПКЯ и появляются спонтанные маточные кровотечения, нельзя предсказать их начало, продолжительность и объем. Иногда они могут быть тяжелыми. Дис4)ункциональные маточные кровотечения обусловливаются, как правило, эастрогеновым прорывом (см. выше).

Это заболевание, которое может передаваться по наследству как аутосомно-доминантный или сцепленный с Х-хромосомой признак, впервые описано Стейном и Левенталем как характеризующееся увеличенными поликистозными яичниками. Однако в настоящее время известно, что данный синдром и сопутствующие ему эндокринные нарушения обусловлены разнообразными патологоанатомическими изменениями в яичниках, причем лишь некоторые из них приводят к увеличению этих желез и ни одно не является патогномоничным. Чаще всего обнаруживают белые гладкие склеротические яичники с утолщенной капсулой, множеством кист фолликулов, находящихся на разных стадиях атрезии, гиперплазией теки и малым числом (или полным отсутствием) белых тел. В других случаях в яичниках находят гипертекоз, при котором строма гиперплазирована и может содержать перегруженные липидами лютеиновые клетки. Таким образом, БПКЯ —это клинический диагноз, базирующийся на сочетании хронической ановуляции с различной выраженностью признаков избытка андрогенов.

Предполагаемый механизм инициации и поддержания хронической ановуля¬ции при болезни поликистозных яичников

Рис. 331 -7. Предполагаемый механизм инициации и поддержания хронической ановуляции при болезни поликистозных яичников (БПКЯ).

Инициирующим моментом может служить избыток надпочечниковых андрогенов вне яичников. Лечение больных с БПКЯ предполагает размыкание этого порочного круга в различных точках. (По S.S.C. Yen a. R.B.JafTe, 1986: U. Goebelsman, in: D.R.Mishell Jr. a. V. Davajan.)

У большинства женщин с БПКЯ первая менструация появляется в ожидаемое время, но предсказать начало маточных кровотечений, их продолжительность и объем невозможно. Аменорея наступает через разное время, хотя у некоторых больных она бывает и первичной. Признаки избытка андрогенов (гирсутизм) появляются обычно ко времени менархе. Существует мнение, что это заболевание возникает как усиленное адренархе у девочек с ожирением (рис. 331-7). Сочетание повышенного уровня надпочечниковых андрогенов с ожирением должно было бы приводить к усиленному образованию эстрогенов вне яичников и создавать ациклическую цепь положительной обратной связи с секрецией ЛГ и отрицательной обратной связи с секрецией ФСГ. В результате отношение ЛГ/ФСГ в плазме должно было бы превышать 2, что характерно для данного состояния. Повышенный уровень ЛГ мог бы затем приводить к гиперплазии клеток стромы и теки в яичниках и увеличивать продукцию андрогенов, что в свою очередь обеспечивало бы приток субстратов для периферической ароматизации и поддерживало хроническую ановуляцию. В далеко зашедших случаях главным источником андрогенов служат яичники, но и надпочечники могли бы продолжать секретировать чрезмерные количества этих соединений. Чем больше выражено ожирение, тем сильнее должна была бы проявляться эта последовательность событий, поскольку клетки жировой ткани ароматизируют андрогены в эстрогены, которые в свою очередь усиливают неадекватную секрецию ЛГ за счет механизма положительной обратной связи.

Следовательно, основное нарушение при БПКЯ — это неадекватность одного из сигналов, поступающих с периферии в гипоталамо-гипофизарную систему. Действительно, последняя нормально реагирует на высокий уровень эстрогенов, а антиэстрогены, также как кломифенцитрат, могут индуцировать овуляцию. Нарушение сохраняется вследствие повышенного содержания эндорфинов и ингибина в плазме. Представление о том, что главный дефект заключается в неадекватности сигналов, подтверждается результатами исследования яичников. Яичниковые фолликулы у женщин с БПКЯ обладают низкой арома-тазной активностью, но под влиянием ФСГ ароматазная активность в них может нормализоваться. Таким образом, ановуляция обусловливается не патологией яичников, а недостаточностью ФСГ и избытком ЛГ. Между СПКЯ, или гипертекозом, папиллярно-пигментной дистрофией кожи и сахарным диабетом вследствие инсулинорезистентности существует связь. Однако механизмы этой связи остаются неясными. изменения уровня гонадотропинов повторяют таковые при нормальном половом созревании (см. рис. 331-1).

Кроме того, к возникновению гипогонадотропного гипогонадизма приводят хронические инвалидизирующие заболевания, такие как болезни почек в последней стадии, злокачественные новообразования или синдром нарушенного всасывания. Считают, что и в этих случаях принимает участие гипоталамический механизм.

Лечение при хронической ановуляции, возникающей в результате гипоталамических нарушений, заключается в преодолении стрессовой ситуации, уменьшении физической нагрузки и, если возможно, предотвращении снижения массы тела. Такие женщины, по-видимому, предрасположены к остеопорозу, и тем из них, кто не планирует беременности, показана заместительная терапия эстрогенами для индукции и сохранения нормальных вторичных половых признаков и профилактики снижения костной массы. Если же беременность желательна, показано лечение гонадотропинами или гонадорелином (см. раздел «Лечение»). По возможности лечение должно быть направлено на восстановление функции гипоталамуса.

При нарушении функции гипофиза может возникать эстрогендефицитная форма хронической ановуляции. В ее основе лежат по меньшей мере два механизма: выпадение секреции гонадотропинов при поражениях, сопровождающихся разрушением или ингибированием гонадотро4)ных клеток (хромофобные аденомы, синдром Шихена), и торможение секрекции гонадотропинов под влиянием избытка пролактина (пролактинома). На долю опухолей гипофиза приходится примерно 10% всех внутричерепных опухолей, и они могут вообще не секретировать гормоны или секретировать один или несколько гормонов (см. гл. 321). В прошлом большинство гипофизарных опухолей считали нефункционирующими хромофобными аденомами, но у 50—70% подобных больных оказался повышенным уровень пролактина. Это может определяться как опухолевой секрецией пролактина (пролактиномы), так и тем, что опухолевая масса препятствует нормальному ингибиторному влиянию гипоталамуса на секрецию пролактина.

Различают микропролактиномы (менее 10 мм в диаметре) и макропролактиномы (более 10 мм). Больные с избытком пролактина, сопровождающимся низким содержанием ЛГ и ФСГ, составляют особую подгруппу лиц с гипогонадотропным гипогонадизмом. Повышенное содержание пролактина в сыворотке отмечают у 10% или более женщин с аменореей и больше чем у 50% женщин с галактореей и аменореей. При данном заболевании аменорея чаще всего обусловлена снижением или отсутствием продукции эстрогенов, но иногда при пролактинсекретирующих опухолях сохраняются нормальные овуляторные менструации или развивается хроническая ановуляция в присутствии эстрогенов. Большинство пролактинсекретирующих аденом растет медленно, а некоторые, достигнув определенных размеров, прекращают рост. Все большее число случаев диагностирования пролактинсекретирующих аденом можно объяснить, по-видимому, повышенной настороженностью врача, более совершенными методами лучевой диагностики и появлением радиоиммунологических методов определения пролактина. Однако, поскольку, по данным старых аутопсийных материалов, 9—23% гипофизарных аденом обнаруживали у женщин, не предъявлявших никаких жалоб, клиническое и прогностическое значение небольших микроаденом остается неясным. Тем не менее, когда при опухолях любого размера у женщин появляются симптомы аменореи или галактореи, следует подумать о лечении, а когда имеются нарушения полей зрения или тяжелые головные боли, необходимо начать терапию бромокриптином или прибегнуть к нейрохирургическому вмешательству. Вопросы обследования, дифференциальной диагностики и лечения больных с гиперпролактинемией рассматривались в гл. 321. Во второй половине беременности пролактинсекретирующие опухоли гипофиза могут увеличиваться в размерах и приводить к головным болям, сдавлению перекреста зрительных нервов и слепоте. Поэтому при желании беременности до индукции овуляции необходимо исключить гипофизарные опухоли.

Крупные опухоли гипофиза, такие как хромофобные аденомы, независимо от наличия гиперпролактинемии, сопровождаются недостаточностью не только гонадотропинов, но и других гормонов (см. гл. 321).

Надолго краниофарингиом, которые, как полагают, развиваются из остатков кармана Ратке, приходится 3% внутричерепных новообразований. Чаще они появляются на втором десятилетии жизни и могут прорастать в супраселлярную область. В большом проценте случаев эти опухоли кальцифицируются и их можно обнаружить при обычной рентгенографии черепа. У больных часто отмечают половой инфантилизм, задержку полового созревания и аменорею в результате гонадотропной недостаточности. Краниофарингиома может вызывать также нарушение секреции ТТГ, АКТГ, гормона роста и вазопрессина.

Схема обследования женщин с аменореей

Рис. 331 -8. Схема обследования женщин с аменореей.

Наиболее часто встречающиеся диагнозы для каждой категории указаны в скобках. Пунктирные линии означают, что в некоторых случаях правильный диагноз может быть установлен только на основании данных анамнеза и освидетельствования.

Пангипопитуитаризм может возникать спонтанно, быть следствием хирургического или лучевого лечения по поводу гипофизарных аденом или развиваться в результате послеродового кровотечения (синдром Шихена). В последнем случае у больных имеются характерные клинические проявления — отсутствие лактации или овуляции, потеря лобкового и подмышечного оволосения, гипотиреоз и надпочечниковая недостаточность (см. гл.321).

Обследование больных с аменореей. Общая схема обследования женщин с аменореей приведена на рис. 331-8. При первом врачебном осмотре следует уделять особое внимание трем показателям: 1) степени развития грудных желез, наружных гениталий, лобкового и подмышечного оволосения; 2) эстрогенному статусу в настоящее время и 3) наличию или отсутствию матки. Пока не будет доказано обратное, у всех женщин с аменореей следует подозревать беременность. Даже если анамнез и освидетельствование не подтверждают этих подозрений, целесообразно исключить беременность с помощью соответствующего проверочного теста. После того, как это сделано, причину аменореи часто удается выяснить по данным анамнеза и обследования. Например, если у ранее менструировавших женщин в анамнезе есть указания о ранее проводившемся выскабливании, это позволяет предположить синдром Ашермана; у женщин с первичной аменореей и половым инфантилизмом следует проводить дифференциальную диагностику между дисгенезией гонад и гипопитуитаризмом, и, кроме того, уже при простом освидетельствовании нередко можно предположительно диагностировать дисгенезию гонад (синдром Тернера) или анатомические дефекты в путях оттока (агенезии мюллеровых структур, тестикулярная феминизация или стеноз шейки матки). После установления предполагаемой конкретной причины необходимо подтвердить диагноз (например, исследовать хромосомный кариотип или определить содержание гонадотропинов в плазме). Уже при первом обследовании полезно также определить содержание пролактина в сыворотке.

Эстрогенный статус оценивают по влажности и складчатости слизистой оболочки влагалища, а также по способности шеечной слизи растягиваться и при высыхании образовывать картину папоротника. При неопределенности получаемых результатов показано введение прогестинов; чаще всего назначают медроксипрогестерона ацетат в дозе 10 мг внутрь

1 или 2 раза в течение 5 дней или внутримышечно вводят прогестерон в масле в дозе 100 мг (следует подчеркнуть, что прогестерон ни в коем случае нельзя вводить, пока не будет исключена беременность). Если уровень эстрогенов достаточен (а пути оттока интактны), то в течение недели после окончания введения прогестинов возникает менструальное кровотечение. В этом случае (кровотечение отмены) диагностируют хроническую ановуляцию в присутствии эстрогенов, обычно это болезнь поликистозных яичников.

Если кровотечения отмены не возникает, последующие действия зависят от результатов ранее проведенного определения уровня пролактина. При повышенном содержании пролактина в плазме или наличии галактореи следует провести рентгенографию гипофиза. При нормальном уровне пролактина в плазме у ановуляторных женщин с отсутствием эстрогенов следует определить содержание гонадотропинов. Если оно повышено, диагностируют недостаточность яичников. Если же оно понижено или находится в пределах нормальных колебаний, диагностируют либо гипоталамо-гипофизарные нарушения, либо анатомический дефект в путях оттока. Как уже отмечалось, патологию путей оттока обычно можно заподозрить или установить, исходя из данных анамнеза и освидетельствования. Если на основании осмотра не удастся сделать определенного заключения, целесообразно провести курс эстрогенов с прогестинами (1,25 мг пероральных конъюгированных эстрогенов в день в течение 3 нед с добавлением 10 мг медроксипрогестерона ацетата в последние 5—7 дней курса эстрогенов) с проверкой через 10 дней. Если кровотечения не возникает, диагноз синдрома Ашермана или других анатомических дефектов путей оттока подтверждают с помощью гистеросальпингографии или гистероскопии. Если же после сочетанного введения эстрогенов с прогестинами кровотечение отмены возникает, то следует думать о хронической ановуляции в отсутствие эстрогенов (функциональная гипоталамическая аменорея). В таких случаях показано лучевое исследование гипоталамо-гипофизарной области независимо от уровня пролактина, поскольку существует опасность пропустить опухоль гипоталамо-гипофизарной системы и поскольку диагноз функциональной гипоталамической аменореи устанавливается методом исключения (см.гл. 321).

Бесплодие. Бесплодие, или неспособность забеременеть в течение 1 года половой жизни без предохранения, наблюдают примерно у 10—15% супружеских пар. Это одна из наиболее распространенных жалоб, по поводу которой женщины обращаются к гинекологу. В 40% случаев бесплодие семей связано с патологией мужчин (см. гл. 44 и 330). У женщин оно в 30% обусловливается отсутствием овуляции, в 50% — патологией тазовых органов, такой как заболевание маточных труб или эндометриоз, и в 10% — патологией шейки матки. У 1 0—20% бесплодных женщин причину этого состояния выяснить не удается. В таких семьях большой процент бесплодия можно объяснить иммунологическими причинами. Наконец, бесплодие у женщин может быть обусловлено дисфункцией лютеиновой фазы, когда овуляция, по-видимому, происходит, но прогестерона вырабатывается недостаточно, чтобы эндометрий мог подготовиться к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Это состояние относят на счет неадекватной секреции или действия ФСГ с последующим недостаточным образованием эстрогенов доминантным фолликулом во время фолликулярной фазы.

Обследование бесплодных пар начинают с выяснения виновника бесплодия — мужчины или женщины. Для этого проводят анализ семенной жидкости мужчины (см. гл. 330) и проверяют наличие овуляции у женщины. Овуляторность цикла проверяют путем ежедневного в течение месяца измерения базальной температуры тела. Иногда температурную кривую не удается точно зарегистрировать и в качестве доказательства овуляции можно использовать повышенный уровень прогестерона во время лютеиновой фазы. Для доказательства овуляции или дисфункции лютеиновой фазы целесообразно также гистологически исследовать биоптаты эндометрия.

Если бесплодие сопровождается аменореей, то дальнейшие действия соответствуют последовательности, показанной на рис. 331-8. Когда в основе бесплодия лежит ановуляция, вызванная болезнью поликистозных яичников, можно индуцировать овуляцию кломифен-цитратом, менопаузными гонадотропинами человека, гонадорелином или иногда клиновидной резекцией яичников. В случаях гиперпролактинемии для индукции овуляции применяют бромокриптин. При обнаружении пролактином необходимость соответствующего лечения перед индукцией овуляции остается спорной. Терапевтические мероприятия, рекомендуемые в таких ситуациях, включают наблюдение, повторные курсы бромокриптина, облучение или хирургическую резекцию опухоли (см. гл. 321).

Для проверки состояния маточных труб и полости матки можно проводить гистеросальпингографию. Дальнейшее обследование маточных труб и яичников предполагает диагностическую лапароскопию и выяснение окрашиваемости фимбрий после чресшеечного введения краски во время лапароскопии. Микрохирургическая коррекция поврежденных и ранее перевязанных маточных труб приводит к явному росту частоты беременностей. Другой способ лечения заключается в удалении околотрубных и фибриальных спаек с помощью лазерного пучка. Эндометриоз можно обнаружить при лапароскопии, влечение при эндометриозе, сопровождающемся бесплодием, включает хирургическую резекцию эндометриальных имплантатов или временное подавление гонадотропинов даназолом (400— 800 мг внутрь в дробных дозах в течение 4—6 мес), аналогами ЛГРГ (распыление в нос или подкожная инъекция), а также длительное назначение низкодозовых пероральных контрацептивов для стимуляции регрессии имплантатов.

Роль патологии шейки матки в генезе бесплодия оценивают, исследуя шеечную слизь в соответствующее время после совокупления. Это исследование лучше проводить перед самой овуляцией (12—13-й день), когда шеечная слизь разжижается и растягивается и по ее виду можно судить о проникновении и выживании сперматозоидов в женских половых путях. Лечение при бесплодии, обусловленном такими причинами, часто остается неэффективным.

Если все другие способы лечения безуспешны, можно попытаться осуществить оплодотворение in vitro переносом эмбриона (ОИВ-ПЭ). Показания к ОИВ-ПЭ у бесплодных пар включают непроходимость труб, патологию шейки матки, эндометриоз, олигоспермию и бесплодие, неподдающееся объяснению. Кломифенцитратом и/или МГЧ индуцируют рост множества фолликулов и получают их при лапароскопии или путем трансабдоминальной или трансвагинальной аспирации под контролем ультразвука. После оплодотворения эмбрионы переносят в полость матки. Имеются данные, что после применения ОИВ-ПЭ успех достигается почти в 30% случаев. К беременности приводило и использование модификации ОИВ-ПЭ, известной как внутрифаллопиев перенос гамет (ВФПГ), при которой смесь сперматозоидов и яйцеклеток вводят в конец маточной трубы при лапароскопии.

Медицинские аспекты беременности. Возможность беременности следует учитывать у всех женщин детородного возраста, обследуемых по поводу любого заболевания или при решении вопроса о хирургической операции. Такие воздействия, как рентгеновское облучение, назначение лекарственных и наркотических средств, могут представлять опасность для развивающегося плода. При беременности может ухудшаться течение многих заболеваний, в том числе гипертензии, болезней сердца, легких, почек и печени, а также метаболических и эндокринных нарушений. У всех женщин с нарушенными влагалищными кровотечениями или аменореей в течение детородного периода следует подозревать осложнения беременности, такие как незавершенный аборт, эктопическая беременность или патология тро4юбласта (пузырный занос или хориокарцинома). В анамнезе женщин с этими осложнениями беременности часто имеются указания на боли в животе и влагалищные кровотечения; у них могут обнаруживаться и признаки кровоизлияния в брюшную полость.

Хориокарцинома составляет особую проблему из-за нечеткости проявлений. Половина этих злокачественных новообразований обнаруживается при беременностях, осложенных пузырным заносом, а остальные выявляют после спонтанного аборта, эктопической беременности или нормальных родов. Больные могут поступать в клинику с признаками кровотечения в брюшную полость вследствие разрыва матки, печени или яичников, симптомами поражения легких (кашель, кровохарканье, плевритная боль, одышка и дыхательная недостаточность) или со стороны желудочно-кишечного тракта, обычно с признаками хронической кровопотери или меленой. Кроме того, у больных могут быть проявления метастазов в головном мозге или почках. Болезнь диагностируют по повышенному уровню ?-субъединицы ХГЧ в плазме. В лечебных целях используют химиотерапевтические препараты (актиномицин D и/или метотрексат). (Проявления хориокарциномы у мужчин описаны в гл. 297.)

Опухоли яичников (гл. 296).

Лечение

Прогестины

Прогестины чаще используют в сочетании с эстрогенами для обеспечения полного созревания эндометрия, при лечении состояний гипогонадизма и в комбинированных противозачаточных пилюлях. Терапию прогестинами применяют также для индукции прогестинового эффекта на подготовленный эстрогенами эндометрий (диагностический тест при аменорее), для игибирования гонадотропинов гипофиза (преждевременное половое созревание у девочек и содержащие только прогестины противозачаточные средства), для профилактики гиперплазии при БПКЯ и в качестве паллиативного средства при раке эндометрия и грудных желез или для лечения при эндометриозе. Даже когда нужно получить прямой эффект от прогестинов, имеющиеся пероральные средства заменяют синтетические аналоги природного гормона. К пероральным прогестинам относятся медроксипрогестерона ацетат, мегестриола ацетат (Megestrol acetate), норэтистерон и норгестрел (Norgestrel). К парентеральным средствам относятся прогестерон в масле, суспензия медроксипрогестерона ацетата и 17-оксипрогестерона капронат.

Из нежелательных побочных эффектов прогестинов следует отметить кровотечение прорыва, возникающее при длительном их применении, а также тошноту, рвоту и гирсутизм. Алкилзамещенные в 17?-положении производные могут нарушать функцию печени. Прогестины противопоказаны при известной или подозреваемой беременности, так как они повышают опасность врожденных уродств.

Эстрогены

Препараты эстрогенов используют для лечения больных с недостаточностью гонад, предупреждения беременности и терапии при дисфункциональных маточных кровотечениях и раке грудных желез. (Применение эстрогенов при раке грудных желез рассматривается в гл. 295.) Однако ни один из имеющихся пероральных или парентеральных эстрогенных препаратов не воспроизводит динамики концентрации эстрадиола, характерной для пременопаузальных женщин с нормальным циклом (см. рис. 331-5). Эстрогены, которые можно назначать внутрь, — это либо нестероидные агенты (такие как диэтилстильбэстрол), имитирующие действие эстрадиола, конъюгаты эстрогенов, которые приобретают активность только после гидролиза (сульфаты эстрогенов, преимущественно эстрон-сульфат из мочи беременной кобылы) или аналоги эстрогенов, не метаболизирующие в эстрадиол (местранол, хинестрол) (рис. 331-9). При пероральном приеме даже малейших коли-

Циркулирующие в крови 4)ормы введенных эстрогенных препаратов

Рис. 331 -9. Циркулирующие в крови 4)ормы введенных эстрогенных препаратов.

честв эстрадиола он быстро превращается в эстрон. Поскольку пероральная терапия не воспроизводит и не имитирует суточный характер секреции отсутствующего гормона, ее можно считать лишь фармакологическим, но не физиологическим способом замещения. Подобно этому, и парентеральное введение эстрогенов редко воспроизводит физиологическую ситуацию. Препараты конъюгированных эстрогенов, назначаемые как парентерально, так и перорально, плохо превращаются в эстрадиол, а эфиры эстрадиола (эстрадиола бензоат и валерат) редко воспроизводят нормальный уровень эстрадиола в плазме. При парентеральном введении эстрогенов удается создать постоянный их уровень в крови, что находит применение в терапии при симптомах менопаузы. В различные периоды жизни заместительная терапия эстрогенами вызывает разные побочные эффекты.

Гипоэстрогенизм. У женщин со сниженной продукцией эстрогенов, будь то вследствие патологии яичников (дисгенезия гонад) или гипогонадотропного гипогонадизма, циклическое введение эстрогенов следует начинать во время ожидаемого полового созревания. чтобы обеспечить появление и сохранение вторичных половых признаков и предотвратить остеопороз. Чаще всего применяют конъюгированные эстрогены (0,625—1,25 мг в день внутрь) и этинил-эстрадиол (Ethinyl estradiol) или его предшественники (0,02—0,05 мг внутрь). Большинство врачей рекомендуют в последние несколько дней месячного курса эстрогенов добавлять медроксипрогестерона ацетат (5—10 мг в день), чтобы предотвратить гиперплазию эндометрия при длительном лечении эстрогенами. При нарушении менструальных кровотечений у женщин, получающих заместительную эстрогенную терапию, требуется гистологическое исследование эндометрия. Такую заместительную терапию или пероральные контрацептивы (см. ниже) можно применять также с целью подавления секреции гипофизарных гонадотропинов, как это делают в случае БПКЯ, где главная цель лечения заключается в подавлении продукции яичниковых андрогенов до тех пор, пока больная не захочет забеременеть.

Для нормального развития вторичных половых признаков у девочек и для ликвидации симптомов менопаузы может потребоваться временное введение больших количеств эстрогенов (вдвое превышающих обычную поддерживающую дозу у взрослых). Еще большие дозы парентеральных эстрогенов (10 мг эстрадиола валерата или 25 мг конъюгированных эстрогенов) в сочетании с прогестинами могут быть необходимы в некоторых случаях дисфункционального маточного кровотечения. Заместительная терапия эстрогенами (100 нг/кг) стимулирует рост у женщин с дисгенезией гонад, но более высокие дозы (400 нг/кг) не влияют на рост. Не говоря уже о потенциальных поздних побочных эффектах всех эстрогенов (см. ниже), эти дозы могут вызывать специфические реакции, включая тошноту, рвоту и отеки.

Контроль рождаемости. Поскольку любые методы контрацепции сопряжены с вредными побочными эффектами, все врачи должны знать показания, механизм действия и последствия применения соответствующих средств. Кроме того, беременность может осложнить течение хронических заболеваний, поэтому многим больным следовало бы рекомендовать предохранение от беременности.

Выбирать метод контроля рождаемости должны сами пациенты. К широко используемым методам относятся ритмичность половых контактов и воздержания, барьерные методы, включая применение презервативов, гелей, пенистых средств, свечей и диафрагм, внутриматочные средства (ВМС), гормональные контрацептивы, стерилизация и аборт.

Методика ритмичности контактов и воздержания и барьерные методы эффективны при правильном и постоянном их использовании, но в реальной жизни они часто неэффективны из-за неточности выполнения. Тем не менее эти методы реже других дают неблагоприятные последствия, а если они и возникают, то ограничиваются небольшими местными аллергическими реакциями. Поэтому их следует рекомендовать при наличии противопоказаний к использованию других средств.

Противозачаточные пилюли и ВМС эффективны, но вызывают серьезные побочные эффекты.

Внутриматочные средства. Большинство ВМС дает эффект в 95—98%. Они разнообразны по форме и размеру, но >- или Т-образные вызывают минимальную боль при установке и редко выпадают. Некоторые ВМС содержат медь, что увеличивает их эффективность, а другие — медленно высвобождающиеся прогестины, что требует их замены с интервалом в 1—3 года. Считается, что ВМС предотвращают беременность, вызывая хроническую воспалительную реакцию в эндометрии и тем самым создавая неблагоприятную среду для имплантации бластоцисты.

После установки ВМС необходимо периодически проверять правильность их положения. Они могут вызывать как незначительные, так и серьезные побочные эффекты. Часты-

Таблица 331-3. Состав пероральных контрацептивов

Состав пероральных контрацептивов

продолжение

ми причинами отказа от ВМС служат межменструальные выделения и усиленные кровотечения, а также боли и спазмы во время менструаций. Кроме того, во время менструаций приспособление может выпасть, а женщина и не догадается об этом. Самым серьезным побочным эффектом является инфекция тазовых органов, приводящая иногда к развитию трубно-яичникового абсцесса с последующим бесплодием. Поэтому многие гинекологи не рекомендуют ранее нерожавшим женщинам пользоваться такими средствами. Кроме того, при использовании ВМС возрастает вероятность эктопической беременности, так как они препятствуют только внутриматочной, но не внематочной беременности. Из-за повышенной частоты спонтанных и септических абортов при пользовании ВМС в случае возникновения беременности их нужно удалять. Женщины, у которых появляются хроническое тяжелое кровотечение, боли внизу живота, повышенная температура или выделения, должны удалить ВМС.

Пероральные контрацептивы. Пероральными контрацептивами пользуются более 200 млн женщин в мире и 1 из 4 жительниц США в возрасте до 45 лет. Популярность этим средствам обеспечивают легкость приема, низкий показатель беременности (менее 1%) и относительно малая частота побочных эффектов.

Среди пероральных контрацептивных пилюль наиболее широко применяются либо комбинированные таблетки, либо те, которые нужно менять в определенные сроки (двух-или трехфазные). Перечень пероральных контрацептивов, продающихся в США, приве-

Механизм действия противозачаточных пилюль

Рис. 331-10. Механизм действия противозачаточных пилюль.

Приведены среднесуточны; концентрации гормонов в плазме в течение овариального цикла у четырех овулирующих женщин и четырех женщин, пользующихся пероральными контрацептивами комбинированного типа. Данные по нормальному овариальному циклу соотнесены с днями перед пиком ЛГ и после него. Первый день цикла у женщин, пользующихся контрацептивами, соответствует первому дню маточного кровотечения. Цифры отражают среднюю ± стандартную ошибку при определениях у четырех женщин. (По В. R. Сагг et al., 1979).

Таблица 331-4. Показатели смертности за 1 год в связи с контролем рождаемости (на 100 000 женщин)

Показатели смертности за 1 год в связи с контролем рождаемости

Из Н. W. Ory, Fam. Plan Perspect, 15, 57, 1983.

ден в табл. 331 -3. Комбинированные таблетки пероральных контрацептивов содержат один из двух синтетических эстрогенов (местранол или этинилэстрадиол) и один из пяти синтетических прогестинов (норэтистерон, норэтистерона ацетат, норэтинодрел, норгестрел или этинодиола диацетат). Комбинированные или двух-трехфазные таблетки принимают 21 день подряд с последующим 7-дневным перерывом. Таблетки, содержащие только прогестины, принимают каждый день без перерыва. Теоретически идеальный контрацептив должен был бы содержать наименьшее количество стероида, чтобы свести к минимуму побочные эффекты, но в то же время такое его количество, чтобы предотвратить беременность или кровотечение прорыва. В наибольшей степени этим требованиям удовлетворяют трехфазные таблетки, содержащие 30 мкг эстрогена и прогестин.

Пероральные контрацептивы подавляют овуляцию, ингибируя секрецию ФСГ и ЛГ. Вследствие этого подавляются секреция и всех яичниковых стероидов, включая эстрогены, прогестерон и андрогены (рис. 331-10). Эти средства оказывают также небольшое непосредственное ингибирующее действие на органы размножения, модифицируя шеечную слизь (и тем самым уменьшая возможность проникновения сперматозоидов) и снижая подвижность и секрецию маточных труб и матки.

Показатели смертности в связи с применением пероральных контрацептивов и других форм контроля рождаемости суммированы в табл. 331-4. До 40-летнего возраста показатели смертности среди женщин, пользующихся пероральными контрацептивами и ВМС, ниже, чем среди женщин, вообще не пользующихся контрацепцией (эта разница обусловлена повышенным риском смертности, связанной с беременностью). Снижение показателя смертности среди женщин до 40-летнего возраста проявляется еще резче при сравнении некурящих и курящих пользующихся контрацептивами женщин. Действительно, показатели смертности среди некурящих женщин в возрасте от 15 до 24 лет, принимающих пероральные средства, ниже, чем при других формах контроля рождаемости. Повышенные показатели смертности среди женщин, пользующихся методикой ритмичности или барьерными средствами, связаны, вероятно, с меньшей эффективностью последних и соответственно риском беременности. Пероральными контрацептивными средствами не рекомендуется пользоваться курящим женщинам старше 35 лет, всем женщинам старше 40 лет и женщинам любого возраста с повышенным риском инфаркта миокарда.

Несмотря на общую безопасность этих средств, существует риск возникновения у женщин серьезных побочных эффектов—тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии. Относительное увеличение риска колеблется от 2 до 12 раз, и наиболее подвержены развитию осложнений женщины, пользующиеся таблетками, в которых содержание эстрогенов превышает 50 мкг. Пероральные контрацептивы могут также вызывать тромбоэмболию после хирургических вмешательств, и поэтому прием их следует прекратить не менее чем за 1 мес до планируемой операции. У женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, в 3—9 раз возрастает риск тромбоэмболического инсульта ив2 раза — геморрагического инсульта. Поэтому женщинам с болезнями глаз или тяжелыми головными болями следует вообще прекратить прием таких средств. Курение и возраст—это факторы, повышающие риск инсультов, равно как и частоту смертельных исходов от осложнений тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии и инфаркта миокарда.

При приеме пероральных контрацептивов часто отмечается некоторое повышение артериального давления, а после 5 лет непрерывного пользования этими средствами у 5% женщин развивается гипертензия (артериальное давление выше 140/90 мм рт, ст.). Эстрогены индуцируют синтез различных печеночных белков, в том числе субстрата ренина — ангиотензиногена. Повышенное вследствие этого образование ангиотензина, как полагают, играет роль в возникновении гипертензии. После прекращения приема пероральных контрацептивов артериальное давление в большинстве случаев нормализуется.

У женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, меняется содержание липидов и липопротеидов в сыворотке крови. Характер этих изменений зависит от конкретного состава таблеток. В целом эстрогены повышают содержание липопротеидов высокой (ЛПВП) и очень низкой плотности (ЛПОНП). Прогестины снижают концентрацию ЛПВП.

У отдельных женщин, принимающих пероральные контрацептивы, наблюдается нарушение толерантности к глюкозе, что проявляется измененным уровнем глюкозы и повышенным содержанием инсулина в плазме после приема глюкозы внутрь. После прекращения приема этих средств оба показателя обычно нормализуются. Следовательно, пероральные контрацептивы противопоказаны женщинам с диабетом взрослого типа. Поскольку ювенильный диабет может быть обусловлен сердечно-сосудистыми заболеваниями, таким больным также лучше использовать другие формы контрацепции.

Пероральные контрацептивы не рекомендуются женщинам с острыми и хроническими болезнями печени. Длительное применение пероральных контрацептивов иногда вызывает множественные мелкие кровоизлияния в печени, что может обусловить летальный исход при внезапном разрыве этого органа и кровотечении. У женщин, предрасположенных к развитию синдрома рецидивирующей желтухи беременных, может возникать холестатическая желтуха.

Пероральные контрацептивы повышают концентрацию холестерина в желчи, чем, по-видимому, и объясняется двукратное увеличение частоты холелитиаза и холецистита у женщин, пользующихся этими средствами.

Эстрогены усиливают секрецию печенью различных белков, в том числе кортизолсвязывающего глобулина (КСГ), тестостерон-связывающего глобулина (ТеСГ) и тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Поэтому результаты различных лабораторных тестов на функцию надпочечников и щитовидной железы могут меняться, и интерпретировать эти результаты в таких случаях необходимо с осторожностью (см. гл. 320 и 324). Пероральные контрацептивы снижают утренние уровни АКТГ в плазме, возможно, за счет ингибирующего действия на секрецию АКТГ или катаболизм кортизола. Наконец, у женщин, пользующихся пероральными контрацептивами, несколько повышается уровень пролактина в сыворотке, но роль этих средств в развитии пролактином гипофиза отрицается.

Кроме того, пероральные контрацептивы вызывают небольшую диспепсию, неприятные ощущения в грудных железах, увеличение массы тела, пигментацию лица (хлоазма), которая усиливается при пребывании на солнце, и различные психологические сдвиги, такие как депрессия и изменение либидо. Нет убедительных данных о связи между приемом пероральных контрацептивов и увеличением частоты рака матки, шейки матки или грудных желез. На самом деле эти средства обладают многими положительными эффектами, включая коррекцию дисменореи и ановуляторных кровотечений, профилактику заболеваний, передающихся половым путем, а также снижение частоты рака эндометрия и яичников.

К абсолютным противопоказаниям к использованию пероральных контрацептивов относятся ранее перенесенные тромбоэмболии; поражения сосудов мозга и сердца, установленный или подозреваемый рак грудных желез или эстрогензависимые новообразования, патологические кровотечения из половых органов неясной этиологии, а также установленная или подозреваемая беременность. Относительные противопоказания следует оценивать, исходя из соотношения риска и положительного действия пероральных контрацептивных средств; к ним относятся гипертензия, мигренеподобные головные боли, сахарный диабет, лейомиомы матки, серповидно-клеточная анемия, липемия и предполагаемое хирургическое вмешательство.

Другие стероидные контрацептивы. К способам стероидной контрацепции, помимо применения обычных пероральных контрацептивов, относят посткоитальную контрацепцию и инъекции стероидов. Применение высокой дозы эстрогенов в течение 5 дней фертильной части цикла («пилюля на следующее утро») — эффективный метод контрацепции, но вызывает значительные побочные эффекты, особенно тошноту. Введение же прогестинов путем инъекции, имплантации или в виде влагалищных колец в США используют редко.

Лечение эстрогенами при менопаузе. Применение эстрогенов у женщин с остеопорозом в постклимактерическом периоде базируется на убеждении, что такая терапия может смягчить многие отрицательные проявления менопаузы и, больше того, самого процесса старения. В некоторых регионах США с середины 70-х годов почти 50% женщин менопаузальной возрастной группы используют ту или иную форму заместительной терапии эстрогенами в течение в среднем 5 лет.

Менопаузу нельзя считать просто состоянием отсутствия эстрогенов, так как некоторые эстрогены продолжают вырабатываться. На самом деле—это состояние измененного метаболизма эстрогенов. Основным эстрогеном становится эстрон, образуемый путем вне-железистого превращения прогормона, а не эстрадиол, который секретируется яичниками. Как и при любой терапии эстрогенами, введение этих препаратов во время менопаузы означает фармакологическое замещение физиологического гормона (эстрадиола) тем или другим аналогом эстрогенов, а вовсе не восполнение отсутствующего физиологического стероида. Препараты, показанные для заместительной эстрогенной терапии, включают конъюгированные эстрогены, заменители эстрогенов (диэтилстильбэстрол), синтетические эстрогены (этинил-эстрадиол или его производные), микронизированный эстрадиол, эстрогенсодержащие влагалищные мази и кожные пластыри. Схемы лечения, сопряженные с небольшим риском осложнений, предусматривают циклическую эстрогенную терапию в наименьшей эффективной дозе в течение 21—25 дней в месяц и циклическое применение эстрогенов с добавлением прогестина в последние 10 дней эстрогенной терапии.

Наиболее отчетливыми положительными действиями эстрогенов в период менопаузы являются ослабление вазомоторной нестабильности (горячие приливы) и уменьшение атрофии эпителия мочеполовых путей и кожи. В большинстве случаев лечение эстрогенами смягчает эти симптомы. Если применение эстрогенов направлено только на ослабление горячих приливов, оно должно продолжаться несколько лет, так как и без лечения горячие приливы у женщин через 3—4 года ослабевают.

Существуют данные, указывающие на эффективность эстрогенов в отношении про-филактики менопаучального остеопороза, особенно у женщин группы высокого риска. Во-первых, частота остеопороза и его осложнений повышается и у женщин с преждевременной менопаузой, а долговременная заместительная терапия эстрогенами улучшает их состояние. Во-вторых, эстрогены оказывают быстрый положительный эффект на кальциевый баланс и повышают плотность кости. В-третьих, у женщин, получающих эстрогены в сочетании с кальцием, снижается частота переломов.

Из потенциальных побочных эффектов наибольшие опасения вызывает, по всей вероятности, повышение риска рака эндометрия. Относительный риск развития аденокарциномы эндометрия у женщин, применяющих эстрогены, колеблется от 6 до 8. Этот риск возрастает с увеличением дозы эстрогенов и длительности их применения, но снижается у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестиновую терапию.

Несмотря на множество данных, свидетельствующих о связи между раком эндометрия и применением эстрогенов, высказываются двоякие сомнения относительно клинического значения такой связи. Во-первых, некоторые эпидемиологи утверждают, что риск, связанный с эстрогенами, завышен из-за трудностей, присущих выбору адекватных контрольных групп при ретроспективных исследованиях. Во-вторых, несмотря на увеличение числа больных раком эндометрия в США, смертность в результате этого заболевания не повышается. Действительно, увеличение частоты обусловлено, очевидно, новообразованием малой злокачественности, которые трудно по гистологии отличить от различных форм гиперплазии и которые слабо влияют на ожидаемую продолжительность жизни.

Опасения, касающиеся обострения гипертензии и тромбоэмболической болезни, обусловлены, по-видимому, сообщениями об эффектах эстроген-прогестероновых пероральных контрацептивов в репродуктивном возрасте, а не данными о применении эстрогенов у женщин в период менопаузы. Документированных доказательств повышения частоты или тяжести течения тромбоэмболической болезни, рака грудных желез или гипертензии при лечебном применении низких доз эстрогенов в период менопаузы нет. Низкие дозы эстрогенов в этом периоде не влияют, вероятно, и на развитие атеросклероза, инфаркта миокарда или инсульта. Применение эстрогенов в менопаузе приводит к незначительному повышению степени риска заболеваний желчного пузыря.

Применяют эстрогены в период менопаузы следующим образом. 1. При длительном использовании эстрогены надо назначать в минимальных эффективных дозах (0,625 мг конъюгированного эстрогена или 0,01—0,02 мг этинил-эстрадиола в день). Если исключить горячие приливы, при которых требуется прерывистое применение эстрогенов, эти вещества нужно назначать ежемесячно в течение 25 дней с последующим периодом отдыха (В некоторых клиниках женщинам с интактной маткой назначают только эстрогены в течение 15 дней, эстроген с прогестином ежедневно еще 10 дней и затем на неделю полностью отменяют терапию.) 2. Такая заместительная терапия обычно показана женщинам с преждевременной менопаузой (будь то связанной с хирургической операцией или спонтанной) по меньшей мере до возраста нормальной менопаузы. 3. Терапия эстрогенами обычно показана также женщинам любого возраста с тяжело протекающими горячими приливами или симптомами атрофии эпителия мочеполовых путей. Горячие приливы редко наблюдаются у женщин дольше 4 лет, так что продолжительность терапии по этому поводу может быть ограничена. 4. У женщин, перенесших в прошлом гистерэктомию, потенциальные преимущества лечения, очевидно, перевешивают возможный риск. Следует ли рутинно назначать эстрогены всем женщинам с интактной маткой, неизвестно, но авторы настоящей главы, если нет противопоказаний, обычно прописывают эти вещества (в сочетании с кальцием или фторидом), рассчитывая на ослабление остеопороза. 5. Каждая женщина, получающая эстрогены, должна находиться под медицинским наблюдением неопределенно долго и регулярно проходить освидетельствование.

Средства для индукции овуляции

Для индукции овуляции чаще всего применяют кломифен. Считается, что этот антиэстроген блокирует рецепторы эстрогенов в гипоталамусе и тем самым способствует увеличению секреции ФСГ до уровня, стимулирующего развитие фолликулов, что в конце концов и приводит к овуляции. С лечебной целью кломифен обычно назначают внутрь ежедневно в течение 5 дней, начиная с дозы 50 мг, после чего прогестинами индуцируют маточное кровотечение. Если овуляции не происходит, дозу увеличивают до 100— 150 мг в день. Такая терапия вызывает овуляторный цикл у 60% женщин с БПКЯ. Кломифен используют также в сочетании с менопаузными гонадотропинами человека (МГЧ), эстрогенами, глюкокортикоидами или хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ).

Из гонадотропинов для индукции овуляции чаще применяют МГЧ и ХГЧ. Эти гормоны показаны женщинам, у которых кломифен не вызвал овуляцию, а также женщинам с гипогонадотропным гипогонадизмом. С лечебной целью показано введение 1—3 ампул МГЧ в день в течение 8—12 дней, чтобы обеспечить адекватную стимуляцию и рост фолликулов, с последующей однократной инъекцией 10 000 ЕД ХГЧ через 12—24 ч после последней инъекции МГЧ. Овуляция при этом происходит у 90% женщин, а показатель беременности превышает 50—60%. Чтобы избежать гиперстимуляции яичников, следует ежедневно проверять уровень эстрогенов и регулярно определять размеры яичников с помощью ультразвука. Синдром гиперстимуляции яичников возникает вследствие чрезмерной активации фолликулов яичников с последующим увеличением размеров желез, которые могут достигать такой величины, что вызывают асцит, гипотензию и шок. Следует отметить, что применение МГЧ и ХГЧ может в 20% случаев обусловить многоплодную беременность.

Бромокриптин — это агонист дофамина, он индуцирует овуляцию у женщин с повышенным уровнем пролактина. Лечение начинают с дозы 2,5 мг. Препарат вводят внутрь 2—3 раза в день. После обнаружения беременности терапию отменяют. Методы обследования и лечение больных с пролактинсекретирующими опухолями гипофиза обсуждались в гл.321.

Рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона (ЛГРГ, гонадорелин) и его аналоги. Гонадорелин показан для индукции овуляции у бесплодных женщин. Его вводят подкожно или внутривенно с помощью портативного инфузионного насоса, который выбрасывает ЛГРГ импульсами с интервалами 90—120 мин в течение 10—20 сут. После овуляции вводят ХГЧ для поддержания функции желтого тела.

При различных гинекологических расстройствах с лечебной целью применяли аналоги ЛГРГ, блокирующие овуляцию. Овуляция и стероидогенез в яичниках ингибируются вследствие снижающей регуляции рецепторов ЛГРГ, что приводит к уменьшению выброса гонадотропинов. Аналоги ЛГРГ испытывают с целью контроля рождаемости, при преждевременном половом созревании, эндометриозе и лейомиомах матки.

Прочая патология женских половых путей

Вульва

Большинство болезней женских наружных половых органов имеет венерическое происхождение, чаще всего это сифилис (безболезненный шанкр), остроконечные кондиломы (венерические бородавки) и герпес вульвы (безболезненные изъязвления) (см. гл. 90). При других повреждениях наружных половых органов показана биопсия. Особенно необходима ранняя биопсия при раке вульвы, так как, когда появляются симптомы (зуд и кровотечение), он часто оказывается уже в запущенной стадии.

Влагалище

Инфекционные болезни влагалища проявляются обычно вагинальными выделениями и зудом. Наиболее часто возбудителями этих болезней являются Trichomonas, Candida albicans и Gardnerella vaginalis (см. гл. 90). Для постановки диагноза проводят микроскопическое исследование выделений, после чего начинают лечение соответствующими вагинальными или пероральными препаратами антибиотиков.

У девочек, родившихся от матерей, которые во время беремености получали диэтилстильбэстрол, возможны аденоз влагалища, а также структурные дефекты влагалища, шейки матки и самой матки. Очень редко (2 случая на 10 000 принимавших диэтилстильбэстрол женщин) возникает редкая форма рака влагалища (аденокарцинома светлоклеточного типа). Периодические обследования женщин группы риска следует начинать в возрасте 12— 14 лет; после каждого патологического кровотечения нужно вновь проводить обследование.

Шейка матки

Предраковые изменения в шейке матки (называемые также интраэпителиальной неоплазией шейки), равно как и инвазивный рак этого органа, можно легко обнаружить с помощью метода Папаниколау (Пап-мазок). Американское онкологическое общество рекомендует получать Пап-мазок каждые 3 года после двухразовых (с интервалом в 1 год) отрицательных результатов у всех женщин в возрасте от 20 до 65 лет, а у сексуально активных женщин — в еще более раннем возрасте. Однако многие гинекологи рекомендуют брать Пап-мазки ежегодно, особенно у женщин, имеющих несколько половых партнеров.

Матка

С помощью Пап-мазков выявляется лишь 40% аденокарцином эндометрия. У женщин с высоким риском рака эндометрия (ожирение, хронические ановуляторные циклы, диабет, гипертензия, применение эстрогенов) следует ежегодно брать на анализ пробы эндометриальной ткани. Прием низкодозовых пероральных эстрогенов редко вызывает кровотечения прорыва или отмены у женщин в климактерический период. Поэтому независимо от того, получает ли женщина эстрогены или нет, при кровотечении, возникшем в климактерический период, требуется обязательное исследование ткани, получаемой путем биопсии или выскабливания, чтобы исключить рак эндометрия.

Одной из наиболее широко распространенных болезней матки и самой частой опухолью у женщин (у 1 из 4 женщин с опухолями) является маточная лейомиома, или фиброидная опухоль. У 75% женщин с лейомиомой нет жалоб, и опухоль обнаруживают случайно при обследовании органов таза. Если лейомиома сопровождается чрезмерной кровопотерей во время менструации, имеет очень большие размеры или быстро растет, а женщина при этом ощущает боли в области таза (см. гл. 43), показано хирургическое удаление всей матки (гистерэктомия). У молодых женщин с бесплодием или повторными выкидышами либо при желании повторных беременностей иногда проводят миомэктомию.

Маточные трубы и яичники

Инфекционные воспалительные процессы в области таза часто поражают маточные трубы. В этом случае у женщин после менструации появляются выделения из влагалища, повышается температура тела, они ощущают озноб, боли в животе. При обследовании, как правило, обнаруживают болезненность в области таза. Возбудителями чаще являются Chlamydia trachomatis или Neisseria gonorrhoeae, но тубоовариальные абсцессы и стерильность вызываются, вероятно, смешанной аэробной и анаэробной суперинфекцией, поэтому требуется лечение антибиотиками широкого спектра действия (см. гл. 91).

Эндометриоз — это доброкачественное заболевание, характеризующееся наличием и пролиферацией эндометриальной ткани (стромы и желез) вне самой полости мвтки. Клинические проявления болезни варьируют. Эндометриоз чаще наблюдают у женщин в возрасте 30—40 лет и обнаруживают случайно при хирургическом вмешательстве примерно в 20% всех гинекологических операций. У больных женщин резко снижается показатель фертильности. В процесс обычно вовлекаются дугласово пространство и яичники, которые при этом могут увеличиться в размере (эндометриомы), но иногда поражаются легкие и пупок. Самые серьезные симптомы — это боли, появляющиеся в области таза, и дисменорея (см. гл. 43). Однако частота и степень симптоматики плохо коррелируют с распространенностью процесса. Кроме перечисленных симптомов, у женщин появляются неприятные ощущения при коитусе, боли при дефекации и бесплодие. При ректально-вагинальном обследовании по ходу маточно-крестцовой связки обычно прощупываются множественные болезненные узелки, увеличенные кистозные яичники, матка находится в заднем положении. Диагноз подтверждается при диагностической лапароскопии. Лечение зависит от распространенности процесса и отношения женщины и включает простое наблюдение в легких случаях без бесплодия или болей, гормональную супрессивную терапию (см. «Бесплодие»), щадящую операцию, если желательна беременность, или удаление матки, труб и яичников в тяжелых случаях. После менопаузы Эндометриоз обнаруживается редко.

Любую массу в придатках, сохраняющуюся более 6 нед или превышающую по размерам 6 см, необходимо тщательно исследовать. Хотя чаще всего в таких случаях имеют место кисты или новообразования яичников (см. выше), но нужно учитывать также возможность опухолей маточных труб, матки, желудочно-кишечного тракта и мочевых путей. Выяснению природы новообразований в придатках еще до пробного хирургического вмешательства часто помогает ультразвуковое или рентгенографическое исследование.

<< | >>
Источник: Т.Р.Харрисон. Внутренние болезни Часть 2. 1992

Еще по теме БОЛЕЗНИ ЯИЧНИКОВ И ДРУГИХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ:

  1. ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ЖЕНСКОЙ КОНСУЛЬТАЦИИ ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ
  2. Повреждения структурных элементов репродуктивной системы: влияние на реализацию функции
  3. Влияние эндокринных заболеваний на функционирование репродуктивной системы
  4. Задержка полового развития яичникового генеза
  5. Аномалии развития половых органов
  6. Дисфункция репродуктивной системы при гиперпролактинемии
  7. Синдром поликистозных яичников
  8. БОЛЕЗНИ ЯИЧНИКОВ И ДРУГИХ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
  9. ПАТОЛОГИЯ МОЛОЧНЫХ ЖЕЛЕЗ ЭНДОКРИННОГО ГЕНЕЗА
  10. ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ ЖЕНСКОЙ КОНСУЛЬТАЦИИ ДИСПАНСЕРНОЕ НАБЛЮДЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ
  11. Лекционное занятие № 5. Репродуктивное здоровье. Методы планирования семьи. Контрацептивные средства
  12. Репродуктивное здоровье
  13. Репродуктивное здоровье и его сохранение
  14. Женское бесплодие
  15. Нейрогуморальная регуляция репродуктивной системы в периоды ее становления, функционирования и увядания
  16. Синдром склерополикистозных яичников
  17. Болезни тела матки.
  18. Болезни матки
  19. Репродуктивные вспомогательные технологии